진단받지 않은 위험군에서도 관찰된 변화

파킨슨병 진단을 받지 않은 GBA1 유전자 변이 보유자에게서 건강 대조군과 환자의 중간에 해당하는 장내 미생물 구성이 관찰됐다. 이들 중 환자와 유사한 미생물 변화가 큰 사람은 발병에 앞서 나타날 수 있는 전구 증상도 더 두드러졌다. Nature Medicine에 게재된 이번 연구는 장내 미생물의 조기 위험 표지자 가능성을 제시했다. 다만 개인의 향후 발병을 예측하는 성능이나 조기 진단 검사의 유효성을 입증한 결과는 아니다.

GBA1 변이는 파킨슨병의 주요 유전적 위험 요인이지만, 보유자 모두가 발병하지는 않는다. 연구진은 위험군을 세분화할 단서를 찾기 위해 임상 평가와 대변 메타게놈 분석을 결합했다. 메타게놈 분석은 시료 속 미생물의 유전정보를 함께 읽어 미생물 구성과 기능적 잠재력을 파악하는 방법이다.

464명의 대변 분석에서 확인한 중간 양상

영국과 이탈리아에서 수행한 다기관 단면 연구의 임상 분석 대상은 540명이었다. 이 가운데 미생물 분석을 완료한 사람은 파킨슨병 환자 271명, 미진단 GBA1 변이 보유자 43명, 해당 변이가 없는 건강 대조군 150명으로 총 464명이었다. 단면 연구이므로 같은 사람의 발병 전후 변화를 추적한 결과와는 구별해야 한다.

환자와 건강 대조군 사이에서 보정 전 P<0.05의 차이를 보인 미생물 종은 176종이었으며, 다중검정 보정 후 q<0.05를 충족한 종은 103종이었다. 연구진은 집단 간 차이의 크기와 방향을 나타내는 통계량인 Cliff’s δ를 이용해 미진단 변이 보유자에서도 각 종이 환자와 같은 방향으로 증가하거나 감소하는지 살폈다.

그 결과 176종 중 142종이 같은 방향으로 달랐으며, 평균적인 차이의 크기는 변이 보유자에서 환자보다 작았다. 이 종들은 각 집단 미생물군의 약 4분의 1을 차지했다. 환자에서 증가한 종들의 양과 비중은 변이 보유자에서 중간 수준이었고, 감소한 종들은 반대 양상을 보였다. 여기에는 Roseburia 등 부티르산 생성균의 감소도 포함됐다. 다만 142종 모두가 변이 보유자와 대조군 사이에서 개별적으로 유의한 차이를 보였다는 뜻은 아니다.

임상 특성과 연결됐지만 미래 발병은 미검증

환자군에서는 미생물 변화가 큰 사람일수록 질병 기간이 길고 운동·비운동 증상이 심한 경향이 있었다. 약물 용량과 질병 기간을 구분해 비교한 분석은 미생물 차이가 치료 자체보다 질병 경과와 연관된다는 연구진의 해석을 뒷받침했다. 그러나 시간에 따른 변화나 인과관계를 확정하지는 못했다. 미진단 변이 보유자에서도 환자와 유사한 미생물 양상이 자율신경 기능 이상 등 전구 증상 부담과 연결됐다.

연구진은 16종의 검출 여부를 조합한 ‘파킨슨병 미생물 점수(PDMS-16)’도 탐색적으로 만들었다. 건강 대조군 중 점수가 높은 27명은 비교군보다 변비, 자율신경 기능 이상, 우울·불안 등이 두드러졌다. 이는 임상 특성이 다른 하위집단을 구분한 결과다. 이들이 실제로 발병했거나 향후 발병할 확률을 검증한 것은 아니다.

독립 코호트에서 재현된 범위와 남은 과제

미국·한국·튀르키예의 독립 코호트에 포함된 환자 638명과 건강 대조군 319명에서도 유사한 미생물 차이가 확인됐다. 이는 주로 환자와 대조군의 차이를 재현한 결과다. 임상 자료가 있었던 튀르키예 코호트에서는 환자의 미생물 변화와 질병 기간 등 임상 특성의 연관성도 일부 재현됐다. 미진단자의 미래 발병 예측이나 PDMS-16의 예측 성능을 독립적으로 검증한 결과로 확대해서는 안 된다.

핵심 한계는 단면 설계, 43명에 그친 미진단 변이 보유자, 충분한 임상 정보가 있는 독립 미진단 코호트의 부족이다. 장내 변화가 뇌 병리보다 먼저 발생하는지, 원인인지 결과인지도 이 연구로 판단할 수 없다. 조기 표지자로 활용하려면 충분한 규모의 사람을 장기간 추적해 미생물 지표가 실제 발병과 연결되는지 확인해야 한다.

자세한 연구 결과와 방법은 Nature Medicine 논문과 공개 전문에서 확인할 수 있다.