배경

엔테로바이러스는 소아마비부터 수족구병, 뇌수막염까지 다양한 질환을 일으키는 비외피성 RNA 바이러스다. 약 30나노미터 크기의 정이십면체 캡시드가 양성 단일가닥 RNA를 보호하며, 감염이 시작되려면 이 유전체가 캡시드 밖으로 나와 세포질에 도달해야 한다. 그러나 단단한 단백질 껍질이 실제 세포 안에서 어디까지 열리고, RNA가 어떤 경로로 빠져나오는지는 명확하지 않았다.

기존 구조 연구는 정제한 바이러스에 산성 조건이나 열을 가해 탈외피를 유도하는 방식이 주류였다. 이런 시험관 실험에서는 에코바이러스 18(E18)의 캡시드를 구성하는 오량체 1∼3개가 떨어져 나간다는 관찰이 나왔지만, 감염 세포에서도 같은 현상이 일어나는지는 확인되지 않았다. 정이십면체 대칭을 적용한 평균 구조 분석은 입자마다 단 한 곳에서 벌어지는 비대칭적 균열을 놓칠 수 있다는 한계도 있었다.

핵심 발견

연구진은 E18에 감염된 아프리카녹색원숭이 신장 유래 COS-7 세포를 극저온 전자단층촬영(cryo-electron tomography, cryo-ET)과 단일입자 극저온 전자현미경 분석(cryo-EM)으로 관찰했다. 세포 내부의 RNA 보유 바이러스 입자는 4.3옹스트롬 해상도로 재구성됐으며, 완전한 입자와 유전체가 빠진 빈 캡시드, 일부가 열린 캡시드를 함께 식별했다.

E18은 세포 표면의 신생아 Fc 수용체(neonatal Fc receptor, FcRn)에 결합했다. 이때 캡시드 단백질 VP1 내부의 소수성 홈을 안정화하던 ‘포켓 인자’가 부분적으로 밀려나면서 입자가 RNA 방출에 적합한 상태로 바뀌었다. 이후 인접한 캡시드 오량체 1∼3개가 이탈해 큰 개구부가 생겼고, RNA는 이 틈으로 빠져나갔다. 유전체를 잃은 불완전한 캡시드가 감염 세포 안에서 직접 발견됐다는 점은 캡시드 개방이 단순한 시험관 내 손상이 아니라 생리적 탈외피 경로임을 뒷받침한다.

반면 캡시드가 팽창했지만 RNA는 남아 있는 ‘활성화 중간체’는 세포에서 검출되지 않았다. FcRn 결합 뒤 포켓 인자가 이탈하고 캡시드가 열리는 과정이 구조 분석으로 축적될 만큼 오래 지속되지 않는다는 뜻이다. 연구진은 E18의 유전체 방출이 매우 빠르게 진행되며, 완전한 캡시드에 작은 통로만 형성돼 RNA가 한 가닥씩 이동한다는 기존 모형보다 오량체 단위의 큰 구조 붕괴가 실제 현상을 잘 설명한다고 해석했다.

의미와 전망

이번 연구는 정제 입자에서 제안됐던 ‘오량체 이탈 모형’을 감염 세포 안에서 검증했다는 데 의미가 있다. 수용체 결합, 포켓 인자 배출, 캡시드 개방, RNA 방출을 하나의 연속 과정으로 연결함으로써 엔테로바이러스 감염 초기 단계의 구조적 윤곽도 구체화했다. 특히 포켓 인자 결합부나 오량체 사이 접촉면을 안정화하면 유전체 방출을 막을 수 있어 항바이러스제 표적 범위가 넓어진다.

다만 연구 대상은 배양한 COS-7 세포의 E18에 한정됐다. 다른 엔테로바이러스가 동일한 크기의 개구부를 만드는지, 사람의 장·호흡기·신경 조직에서도 같은 순서로 탈외피가 진행되는지는 아직 알 수 없다. 활성화 중간체가 포착되지 않았다는 사실 역시 그 구조가 존재하지 않는다는 증거라기보다 수명이 짧다는 간접 근거에 가깝다. 시간 분해 구조 분석과 인간 유래 오가노이드 연구가 더해져야 각 단계를 약물로 차단할 수 있는 시간적 여유를 판단할 수 있다.