배경

간세포암(Hepatocellular Carcinoma, HCC)은 진단 후 5년 생존율이 매우 낮은 치명적인 악성 종양이다. 수술이 불가능한 진행성 환자에게는 독소루비신(Doxorubicin, DX) 등의 화학요법이 주요 치료 선택지로 활용된다. 하지만 암세포가 약물 노출 과정에서 저항성을 신속하게 획득하는 현상이 빈번히 발생한다. 이는 암세포 내부의 DNA 손상 복구 경로가 비정상적으로 활성화된 결과다. 그동안 항암제 감수성을 제어하는 분자 기전을 규명하려는 연구가 지속됐다. 그럼에도 세포 핵 안에서 일어나는 RNA 변형과 DNA 복구 기전 사이의 상호작용은 구체적으로 밝혀지지 않은 상태였다. 기존 항암 치료법들이 보인 한계를 극복하려면 암세포가 지닌 약물 저항성의 근본 원인을 분자 수준에서 새로 조망해야 한다.

핵심 발견

브라질 상파울루대학교(University of Sao Paulo, USP) 화학연구소의 빅토르 칼베르마터 보엘(Viktor Kalbermatter Boell) 연구원 팀은 이중특이성 인산화효소 12(Dual-Specificity Phosphatase 12, DUSP12)가 인 RNA 아세틸전이효소인 N-아세틸전이효소 10(N-Acetyltransferase 10, NAT10)의 활성을 직접 제어한다는 사실을 규명했다. 연구진은 크리스퍼-캐스9(CRISPR-Cas9) 유전자 편집 기술을 동원해 간세포암 모델인 HuH-7 세포주에서 DUSP12를 무력화시켰다. DUSP12가 차단된 암세포의 경우, NAT10 단백질의 특정 티로신(Tyrosine) 잔기에 붙은 인산기가 제대로 제거되지 않아 인산화 수준이 상승하는 현상이 확인됐다. 이 상태에서는 NAT10이 매개하는 N4-아세틸시티딘(N4-acetylcytidine, ac4C) RNA 아세틸화 작용이 급격히 저하된다. DUSP12가 NAT10의 탈인산화를 담당해 기능을 제어하는 상위 인자임을 규명한 것이다.

약물 스트레스 조건에서의 공간적 이동 변화도 분석했다. 암세포에 DX를 처리하자 인에 국한되어 있던 NAT10이 핵질로 이동해 DUSP12와 결합하는 양상이 형광 현미경 분석으로 확인됐다. DUSP12 기능이 소실된 세포는 DNA 이중가닥 절단 수리 능력이 크게 둔화되는 양상을 보인다. 이 현상은 DNA 손상 지표 단백질인 감마-H2AX(gamma-H2AX)의 급격한 축적으로 입증된다. 연구진은 NAT10의 소분자 억제제인 레모델린(Remodelin)을 병용 투여하는 조건에서 치료 반응성을 검토했다. DUSP12 결핍 환경에 레모델린이 더해지자 암세포의 DX 민감도가 상승해 사멸이 가속화되는 합성치사(Synthetic Lethality) 효과가 유도됐다. 환자 유전체 정보 분석 결과는 DUSP12 유전자 증폭이 일어난 간암 환자군의 생존 기간이 현저히 단축된다는 사실을 가리킨다.

의미와 전망

이번 연구는 RNA 아세틸화와 DNA 복구 메커니즘 간의 상호작용을 분자 수준에서 입증해 항암제 저항성 극복을 위한 새로운 표적을 제시했다. DUSP12-NAT10-ac4C 축을 억제해 암세포의 생존을 제어하는 방식은 향후 간세포암 표적 치료제 개발에 유용한 실마리를 제공할 것으로 기대된다. 특히 기존 독소루비신 화학요법의 효능을 끌어올리는 병용 치료 기법으로 응용할 가치가 충분하다. 약물 저항성을 유도하는 근본 기전을 차단하므로 치료 실패율을 크게 낮출 가능성이 열렸다.

다만 실제 치료 현장에 도입하기 위해서는 넘어야 할 장벽이 존재한다. NAT10과 ac4C 변형은 정상 세포의 일반적인 리보솜 합성 및 단백질 번역 과정에도 관여하기 때문에 전신 투여 시 예기치 못한 독성이 나타날 우려가 있다. 약물이 간암 조직에만 선택적으로 작용하도록 돕는 정밀 표적 전달 시스템 구축이 병행돼야 하는 이유다. 동물 모델을 활용한 생체 내(in vivo) 효능 및 안전성 검증 단계도 아직 수행되지 않아 실제 임상 진입까지는 상당한 후속 연구가 요구된다.