배경

팬데믹 당시 전 세계 바이오 업계는 극심한 공급망 병목을 겪었다. 화이자-바이오엔텍과 모더나 백신이 전례 없는 속도로 보급됐지만, 핵심 전달체 원료 확보는 제조 공정마다 심각한 걸림돌로 작용했다. mRNA 분자는 본래 음전하를 띠며 효소 분해에 취약해 표적 세포 내부로 전달되기 어렵다. 이를 보호해 세포질 안으로 밀어 넣는 핵심 운반체가 지질나노입자(Lipid Nanoparticle, LNP)다.

LNP를 구성하는 4대 지질 성분 가운데 체내 전달 효율을 실질적으로 좌우하는 물질은 이온화 지질(Ionizable Lipid, IL)이다. 생리학적 중성 환경에서는 전하를 띠지 않다가 엔도솜 내부 산성 조건에서 양하전되어 엔도솜 막을 무너뜨리는 기전을 수행한다. 그러나 상용 백신에 쓰인 특정 특허 지질을 향한 의존도가 지나치게 높아, 글로벌 수급 불안이 발생했을 때 유연하게 대응하기 어려운 제형 취약성이 노출됐다. 원료 다변화와 차세대 제형 설계를 달성하려면 지질 분자 구조가 입자 내부 배열과 세포 내 거동, 최종 면역 반응에 미치는 체계적인 상관관계를 정밀하게 규명해야 했다.

핵심 발견

사우디아라비아 킹 압둘라 과학기술대학교(KAUST)와 국제 공동 연구진은 5종의 이온화 지질을 선별해 LNP 내부 나노 구조, mRNA 전달능, 면역원성을 체계적으로 비교 분석했다. 연구팀은 분자 구조가 각기 다른 5개 제형을 제조한 뒤 입자 내부 미세 구조와 생체 내 효능을 대조하는 실험을 수행했다.

물리화학적 분석 결과 LNP 내부 구조는 단순한 구형 입자에 머물지 않았다. 제형 내부에서는 액정 라멜라상(liquid crystalline lamellar, L-alpha)과 역육각상(inverse hexagonal, H-II)이 공존하거나, 유전물질이 적재된 영역과 비적재된 영역이 혼재하는 복합 상분리 양상이 관찰됐다. 특히 포화 다중 꼬리 사슬 구조를 갖춘 Lipid-5와 모더나 백신 기반 성분인 SM-102는 역육각상 조직과 막 융합 중간체 형성을 강하게 유도했다. 역육각상 배열은 세포막과의 상호작용을 촉진해 산성 환경에서 엔도솜 탈출을 돕고, 결과적으로 동물 모델에서 가장 높은 수준의 체내 단백질 발현을 이끌어냈다.

반면 두 개의 이온화 머리 구조를 지닌 cKK-E12 제형은 라멜라 유사 층상 구조를 형성하는 경향을 나타냈다. 이 구조적 특성은 mRNA 캡슐화 효율을 떨어뜨리고 시험관 내 및 체내 형질감염 효율을 큰 폭으로 낮추는 결과를 초래했다. 지질 머리와 꼬리의 입체 화학적 형상이 나노입자 내부 상변화를 결정짓는 핵심 인자임이 증명된 셈이다.

예상 밖의 반전은 면역원성 평가에서 드러났다. 실험 대상 5개 제형 모두 마우스 모델에서 강력한 결합 항체와 중화항체 생성을 유도하는 데 성공했다. 놀랍게도 단백질 발현량이 월등했던 Lipid-5와 SM-102 제형이 유도한 최종 항체 역가는 라멜라 구조 비중이 높아 발현 효율이 뒤처졌던 다른 제형보다 오히려 낮게 측정됐다. 세포 내 항원 발현량이 높을수록 강력한 체액성 면역이 형성된다는 통념과 정면으로 배치되는 결과였다.

의미와 전망

이번 발견은 단백질 발현 극대화에만 치중하던 기존 LNP 개발 패러다임에 중요한 질문을 던진다. 그동안 바이오 업계는 신규 지질 라이브러리를 구축할 때 루시퍼레이즈나 형광 단백질 발현 수치만을 주요 스크리닝 지표로 활용해 왔다. 높은 항원 단백질 발현이 곧 강력한 체액성 면역으로 직결되지 않는다는 실증 데이터는 백신 전달체 평가 체계를 전면 재검토해야 할 근거가 된다. 과도하게 높은 항원 발현이 면역 반응 과포화나 세포 독성을 유발했을 가능성 역시 배제하기 어렵다.

이와 함께 특정 상용 지질에 치우쳤던 원료 의존성에서 벗어나, 대체 지질 기반 백신 제형의 구조적 안전성을 확보할 수 있는 이론적 토대가 마련됐다. 지질의 내부 결정상 배열을 정밀하게 제어함으로써 불필요한 고용량 투여 없이도 최적의 면역원성을 이끌어내는 제형 설계가 가능해진 까닭이다.

다만 연구 범위가 5종의 특정 지질 패널에 국한되어 다양한 골격의 신규 합성 지질 전체로 결론을 확장하기에는 신중함이 요구된다. 장기 기억 B세포와 T세포를 포함한 세포 매개성 면역 반응의 경로별 차이를 상세히 추적하는 후속 연구가 병행되어야 온전한 백신 효능 예측 모델을 완성할 수 있을 것이다.