배경

암 치료에서 세포 사멸(cell death) 제어 시도는 끊임없이 이어졌다. 기존 항암제는 주로 유전체 손상 유도나 특정 단백질 활성 억제로 세포사멸(apoptosis)을 유도했다. 그러나 암세포는 시간이 흐를수록 이러한 사멸 신호를 회피하며 강한 내성을 획득한다. 종양 미세환경에서도 살아남는 암세포의 비정상적인 생존 능력은 치료 실패의 원인이 된다.

최근 유전정보 번역 이후 발생하는 RNA 변형, 즉 에피전사체학(epitranscriptomics)이 암세포 생존 방식의 배후로 지목됐다. DNA 서열은 유지되나 RNA 수준의 화학 변화로 단백질 발현을 제어하는 현상이다. 지금까지 전사 인자나 후성유전학적 DNA 메틸화 분석에 집중하느라 RNA 분자가 겪는 화학적 사후 변화 규명에는 한계가 있었다. 특히 암세포가 철분 의존성 세포 사멸인 페롭토시스(ferroptosis)나 기존 세포사멸 경로를 무력화하는 기전을 보려면 이 RNA 변형을 정밀 분석해야 한다.

핵심 발견

최근 학계에 보고된 결과는 에피전사체 변형이 암세포 사멸의 역치(threshold)를 재조정하는 직접적 조절자임을 실증했다. N⁶-메틸아데노신(N⁶-methyladenosine, m⁶A), 5-메틸사이토신(5-methylcytosine, m⁵C), N⁷-메틸구아노신(N⁷-methylguanosine, m⁷G), 슈도우라실화(pseudouridylation, Ψ), 아데노신-이노신(adenosine-to-inosine, A-to-I) 편집 등 다섯 가지 화학 변형이 핵심 기전이다.

가장 빈번하게 관찰되는 m⁶A는 단일 방향으로 작용하지 않고 리더(reader) 단백질 비율과 세포 내 위치에 따라 대조적 결과를 초래한다. 일례로 BCL-2 단백질군(BCL-2 family) 발현을 촉진하기도 하지만, 동시에 SLC7A11-GPX4 축(SLC7A11-GPX4 axis)의 번역 속도를 조절하여 페롭토시스를 방해하기도 한다. 이 상반된 효과는 암세포가 스트레스 상황에 맞춰 발현 패턴을 수정함을 대변한다.

나머지 네 변형도 암세포 방어막 구축에 각각 기여한다. m⁵C 변형은 페롭토시스 사멸 신호를 방어하는 저항성 단백질 합성을 촉진함이 밝혀졌다. ADAR(adenosine deaminase acting on RNA) 효소가 주도하는 A-to-I 편집은 돌연변이 단백질을 정상처럼 속여 면역 체계 우회를 돕는다. 아울러 m⁷G 변형과 슈도우라실화는 생존 단백질 번역 체계를 가동해 생존율을 유지하는 경로를 제공한다.

이러한 화학 변화는 저산소증(hypoxia)이나 활성산소종(reactive oxygen species, ROS) 같은 미세환경 스트레스와 소통하며 작동한다. 외부 신호가 감지되면 조절 효소들이 활성화되는 양상을 보인다. 결과적으로 암세포는 가혹한 환경에 적응하고 기존 치료에 견디는 내성을 갖춘다.

의미와 전망

에피전사체 변형 규명은 항암제 내성 극복을 돕는 전략적 단초다. RNA 변형 조절 효소를 표적하는 저분자 화합물이 후보물질로 활발히 연구되고 있다. 항암제 저항성의 원인을 제거해 암세포의 사멸 임계값을 낮춤으로써 기존 치료제 효능을 극대화할 길이 열렸다.

임상 진입을 위해 기술적 제약도 극복해야 한다. 메틸화 RNA 면역침강 시퀀싱(methylated RNA immunoprecipitation sequencing, MeRIP-seq)이나 나노포어(nanopore) 기술은 단일 분자 수준 변형 위치 판독에서 분해능 한계를 보인다. 개별 RNA 가닥의 정량적 화학량론 분석도 까다롭다. 메틸화 효소를 일괄 억제할 때 나타나는 독성도 문제다. 개별 표적 유전자의 변형만을 선택 제어하지 못하면 정상 세포의 단백질 합성까지 저해되어 심각한 부작용을 초래한다.