배경

세포핵 안에서 유전체가 3차원 공간에 접히는 방식은 유전자 발현 조절을 결정짓는 핵심 기제로 꼽힌다. 인간 세포는 약 2미터 길이의 디옥시리보핵산(DNA)을 지름 수 마이크로미터에 불과한 핵 안에 정교하게 압축해 보관하는 까닭이다. 이때 전사가 활발한 진정염색질(euchromatin) 영역은 전사 복합체가 원활히 접근할 수 있도록 열린 구조를 유지해야 한다. 동시에 이웃한 유전자들이 무분별하게 상호작용하지 않도록 물리적 경계를 형성할 의무도 짊어진다.

학계에서는 고리 형태의 단백질 복합체인 코헤신(cohesin)이 DNA 가닥을 밀어내며 루프를 형성해 위상학적 연관 도메인(topologically associating domain, TAD)의 경계를 구축한다고 이해해 왔다. 그러나 염색질 입체구조 포획 기술(Hi-C) 같은 기존 분석법은 수백만 개 세포의 평균 상태만을 보여주는 데 그쳤다. 집단 측정 방식으로는 개별 세포 내부에서 코헤신이 염색질 나노 구조를 실시간으로 어떻게 통제하는지 밝혀내기 어려웠던 탓이다. 코헤신이 결핍될 때 전사 절연이 무너지는 원인을 두고 염색질 전체의 응축 부피 변화 때문인지, 아니면 내부 구성요소의 역학적 성질 변화 때문인지 명확한 해답을 찾지 못했다.

핵심 발견

연구진은 초고해상도 3차원 구조조명현미경(three-dimensional structured illumination microscopy, 3D-SIM)과 단일 뉴클레오솜 추적(single-nucleosome tracking, SNT) 기법을 융합하여 살아있는 세포의 진정염색질 영역을 분자 수준에서 포착했다. 초당 수십 회에 달하는 고속 촬영으로 개별 뉴클레오솜의 궤적을 쫓아 염색질의 국소적 거동을 정밀하게 기록한 결과다.

관찰 결과 코헤신이 형성하는 루프는 응축된 진정염색질 도메인이 흔들리지 않도록 고정하는 분자 닻 역할을 수행하고 있었다. 연구진이 화학적 유도 분해 기술로 코헤신을 급격히 고갈시키자 뜻밖의 물리적 반응이 관측됐다. 진정염색질 도메인의 전체적인 부피나 응축 밀도는 거의 변하지 않은 반면, 개별 뉴클레오솜의 이동 속도와 도메인 내부 유동성은 가파르게 치솟았다.

전체 외형이 풀어지지 않은 상태에서 내부 유동성이 급증하자 인접한 염색질 도메인 간의 경계가 흐려지는 국소 혼합(domain mixing)이 일어났다. 울타리가 사라진 나노 도메인들이 서로 뒤엉키며 본래 분리되어야 할 인접 구역들이 무작위로 뒤섞이는 양상이었다. 도메인 간 물리적 경계가 무너지자 인핸서와 엉뚱한 프로모터가 접촉하여 비정상적인 전사 간섭이 발생했다. 코헤신이 염색질을 더 빽빽하게 뭉치는 대신 분자의 요동을 제약함으로써 유전자 절연을 지켜낸다는 물리적 원리가 드러난 순간이다.

의미와 전망

이번 연구는 유전체의 3차원 공간 배치를 정적인 구조물이 아니라 동역학적 유체 특성으로 바라보는 새로운 패러다임을 열었다. 유전자 발현을 조절하는 경계가 거시적 구조 붕괴가 아니라 미시적 유동성 제어의 파탄에서 비롯된다는 사실을 명확히 증명한 까닭이다.

이러한 발견은 코헤신 복합체 이상으로 발생하는 질환의 병리 기전을 규명하는 데 중요한 단서를 제공한다. 코넬리아디랑게 증후군 같은 선천성 발달 질환이나 급성 골수성 백혈병 환자에게서 관찰되는 코헤신 변이가 왜 거대한 염색체 구조 이상 없이도 치명적인 전사 교란을 일으키는지 설명할 수 있게 됐다. 유전자 발현 장애의 근본 원인을 분자 유동성의 혼란에서 찾을 수 있는 셈이다.

과제도 분명히 존재한다. 이번 관찰은 전사 활성이 높은 진정염색질 영역에 국한되었으므로, 단단히 뭉쳐진 이질염색질(heterochromatin)에서도 동일한 분자 역학이 작용하는지는 추가 검증이 필요하다. 나아가 배양 세포를 넘어 실제 생체 조직 환경에서 이러한 나노미터 규모의 동역학적 혼합을 정밀하게 관측할 수 있는 차세대 생체 이미징 기술의 발전이 뒤따라야 할 전망이다.