mRNA 백신, 간세포 내 발현 억제로 면역 강화…세포별 발현의 역할 규명
백신 면역의 숨은 변수, 세포 종류
mRNA 백신에서 간세포의 mRNA 발현을 억제하면 면역 반응을 강화할 수 있다는 전임상 연구 결과가 나왔다. 전문 항원제시세포(pAPC)에서의 직접적인 mRNA 발현은 항원 특이적 T세포 반응을 처음 유도하는 데 필수적이지 않았다.
mRNA 백신이 암호화한 단백질은 다양한 세포에서 만들어질 수 있다. 그러나 어느 세포에서 발현되는지가 면역 반응에 어떤 영향을 주는지는 충분히 밝혀지지 않았다. 이번 연구는 전문 항원제시세포와 근육세포, 간세포에서의 발현을 구분해 각 세포의 역할을 살폈다.
miRT로 세포별 mRNA 발현을 조절하다
연구팀은 지질 나노입자(LNP)로 전달하는 mRNA에 합성 마이크로RNA 표적 부위(miRT)를 삽입했다. 전문 항원제시세포, 근육세포 또는 간세포에서 mRNA 발현을 선택적으로 억제하는 설계다. 억제 대상은 세포 자체가 아니라 해당 세포에서의 mRNA 발현이다.
그 결과, 전문 항원제시세포에서 mRNA가 직접 발현되지 않아도 항원 특이적 T세포 반응이 유도됐다. 근육세포에서의 mRNA 발현은 SARS-CoV-2 관련 실험을 포함해 유사하거나 더 강한 면역 반응을 유도했다. 연구진은 항원 교차제시나 교차드레싱(cross-dressing)이 전문 항원제시세포의 직접적인 mRNA 발현보다 면역 형성에 더 큰 영향을 미칠 가능성을 제시했다. 다만 초록은 두 경로의 상대적 기여를 확정하지 않았으며, 직접 발현이 필수적이지 않았다는 관찰을 전문 항원제시세포 자체가 불필요하다는 의미로 해석해서는 안 된다.
반면 간세포에서의 mRNA 발현은 항원 특이적 T세포 반응을 억제했다. 이 억제에는 PD-1/PD-L1 경로가 부분적으로 관여한 것으로 나타났다.
종양 관련 항원(TAA)을 발현하는 림프종 세포를 지닌 마우스에서는 간세포 내 발현을 억제하도록 miRT를 넣은 TAA mRNA 백신이 면역 반응을 강화하고 종양 부담을 줄였다. 제공된 초록에는 효과 크기나 투여 조건의 구체적인 수치가 제시되지 않았다.
세포별 발현 조절을 백신 설계 변수로
이 연구는 mRNA 백신의 면역 반응을 이해할 때 전문 항원제시세포 이외의 세포에서 일어나는 발현도 살펴야 한다는 근거를 제시한다. miRT를 넣어 세포별 발현을 조절하면 mRNA-LNP의 면역 유도 능력을 높이거나 낮출 수 있다는 설명이다.
간세포 내 발현 억제는 암 백신 설계에서 검토할 전략이지만, 종양 부담 감소는 림프종 마우스 모델에서 확인된 결과다. 제공된 근거로 사람에서의 치료 효과나 안전성 개선을 판단할 수는 없다. 초록만으로는 비교군 구성, 정량 효과, 장기적인 반응을 평가하기 어려워 임상 적용 가능성은 후속 검증 과제로 남는다.
연구 내용은 Nature Biotechnology에 실린 논문 초록에서 확인할 수 있다.
Proteins encoded by mRNA vaccines can be expressed by a diversity of transfected cell types but how cell-type-specific expression influences immunity is poorly understood. To investigate this, we incorporated synthetic microRNA target sites (miRT) into lipid nanoparticle (LNP)-delivered mRNA vaccines to silence mRNA expression specifically in professional antigen-presenting cells (pAPCs), hepatocytes or myocytes. We found that mRNA expression in pAPCs was dispensable for priming antigen-specific T cells, whereas mRNA expression in myocytes induced similar or stronger immune responses, including for SARS-CoV-2, suggesting that antigen cross-presentation or cross-dressing may be more impactful than direct mRNA expression in pAPCs. In contrast, mRNA expression in hepatocytes suppressed the antigen-specific T cell response, partly through PD1/PDL1. In mice bearing tumor-associated antigen (TAA)-expressing lymphoma cells, miRT-mediated hepatocyte-silenced TAA mRNA vaccine enhanced immune response and reduced tumor burden. Thus, non-pAPC expression shapes immunity to mRNA-encoded protein and inclusion of miRTs can boost or blunt mRNA-LNP immunogenicity.
암 백신 개발에서는 어떤 종양 항원을 넣을지와 함께 어느 세포에서 항원이 만들어지는지도 설계 변수로 검토할 수 있다. 예를 들어 종양 항원 mRNA 백신 후보에 간세포 내 발현을 억제하는 miRT를 넣은 경우와 넣지 않은 경우를 비교하고, 항원 특이적 T세포 반응과 종양 부담을 평가하는 방식이다. 이는 후속 전임상 평가 시나리오이며, 이번 림프종 마우스 결과가 검토 근거를 제공한다. 다만 전문 항원제시세포에서의 직접 발현이 필수적이지 않았다는 관찰을 항원제시 기능 자체의 불필요성으로 해석해서는 안 된다. 사람에서도 같은 면역 조절 효과가 나타나는지, 발현 조절이 안전성에 어떤 영향을 주는지는 별도로 검증해야 한다.