방사성 요오드 저항성 갑상선암, 다중 표적 치료와 유전자 편집 결합으로 돌파구 찾는다
배경
갑상선암은 발생 빈도가 가장 높은 내분비계 암이다. 초기 분화 암은 수술, 방사성 요오드 치료, 갑상선자극호르몬(Thyroid-Stimulating Hormone, TSH) 억제 요법으로 예후를 개선한다. 상태에 따라 화학요법이나 외부 방사선 조사를 병행하곤 한다.
반면 요오드 반응 상실, 전이, 혹은 미분화 역형성 암으로 진행되면 기존 치료가 듣지 않아 생존율이 급격히 떨어진다. 이에 저항성을 극복할 돌파구 마련이 시급했다.
최근 유전체 분석으로 갑상선암 유발 경로와 주요 변이 유전자가 규명됐다. 특히 세포 증식을 조절하는 미토겐 활성화 단백질 키나아제(Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK) 및 포스파티딜이노시톨 3-키나아제/단백질 키나아제 B/포유류 라파마이신 표적단백질(Phosphatidylinositol 3-kinase/Protein kinase B/Mammalian target of rapamycin, PI3K/AKT/mTOR) 경로의 이상 활성화가 핵심 요인이다. 아울러 BRAF, RAS, RET 및 텔로머레이즈 역전사효소(Telomerase Reverse Transcriptase, TERT) 프로모터 변이가 저항성을 가속하는 것으로 밝혀졌다.
핵심 발견
이번 연구는 난치성 갑상선암 한계를 극복할 표적 치료법과 차세대 플랫폼 기술을 다각도로 정리했다. 핵심은 암세포 신호전달 차단제와 세포 성질을 바꾸는 유전자 제어 기술의 융합이다.
먼저 암세포 신호 경로를 차단해 요오드 흡수 능력을 복원하는 재분화 치료에 이목이 쏠렸다. 분화 능력을 잃은 암세포에 선택적 RET 혹은 BRAF/MEK 억제제를 투여하면 세포가 다시 요오드를 흡수하는 상태로 복원된다. 여기에 방사성 요오드를 함께 투약해 치료율을 끌어올리는 방식이다.
면역 세포를 활성화해 암을 공격하는 면역관문억제제와의 병용 요법도 대안으로 꼽힌다. 표적 치료제와 면역관문억제제를 함께 사용하면 종양 미세환경이 개선돼 면역 세포 활성도가 향상되는 것으로 확인됐다. 기존 단독 요법에 반응하지 않던 진행성 환자에게 새로운 경로를 제시한 셈이다.
여기에 크리스퍼(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, CRISPR) 유전자 편집 기술과 리보핵산(Ribonucleic Acid, RNA) 치료제 등 유전체 제어 기술이 더해졌다. 유전자 가위로 저항성 변이 유전자를 제거하거나 RNA 치료제로 이상 단백질 발현을 억제하는 방식이 대표적이다. 암세포만 파괴하는 종양용해 바이러스와 나노입자 약물 전달 시스템 역시 효율을 극대화하는 요소로 꼽힌다.
마지막으로 방사성 의약품 진전이 돋보인다. 암세포 표면 수용체에 결합하는 펩타이드 수용체 방사성핵종 치료와 고에너지를 방출하는 알파 입자 치료 도입이 본격화됐다. 이들 기술은 정상 세포 손상 없이 주변 암세포만 정밀 타격하는 성과를 내고 있다.
의미와 전망
이번에 소개된 복합 치료법들은 갑상선암 패러다임이 맞춤형 치료로 전환되고 있음을 보여준다. 환자별 암세포의 유전 특징과 기전에 맞춘 정밀 치료로 반응률을 높이고 부작용을 크게 낮추게 됐다. 획일적인 기존 방식에서 탈피해 개별 환자에게 최적화된 조합을 처방하는 정밀 의료 시대가 도래한 모양새다.
다만 실제 상용화까지는 극복할 한계도 적지 않다. 병용 요법은 개별 약물의 독성 누적으로 새로운 부작용을 낳을 위험이 뒤따른다. CRISPR 유전자 가위나 RNA 치료제 역시 표적 세포까지 안전하게 전달하는 기술 보완이 필수적이다. 고가의 치료 비용과 복잡한 제조 공정은 대중화를 위해 해결할 과제로 꼽힌다.
앞으로 첨단 기술의 안전성을 임상시험으로 철저히 검증해야 할 것이다. 후속 연구로 약물 저항성을 극복할 최적 조합과 투여 시점을 찾는 노력이 이어져야 한다. 임상 데이터가 축적된다면 난치성 환자의 생존 기간 연장과 삶의 질 개선에 보탬이 될 전망이다.
The most prevalent endocrine cancer is thyroid cancer. It may act in a very disparate manner; ranging between slow growing, well differentiated tumours to an aggressive anaplastic subtype. Initial treatment with standard therapy, surgery, radioactive iodine, the thyroid-stimulating hormone inhibition and in some cases, chemotherapy or external-beam radiations are effective with the differentiated cancers at the early stages. Nevertheless, there is no choice with tumours, which become unresponsive to iodine, metastasized, or un- differentiated. Recent developments in molecular oncology have elucidated the genetic alterations that contribute to thyroid cancer, in particular, the MAPK and PI3K/AKT/mTOR pathways, and BRAF, RAS, RET, and TERT promoter mutations. The current review summarizes the changing therapeutic environment of thyroid cancer that includes established targeted medicines and novel developments. These are immune checkpoint inhibitors, redifferentiation based on reinstatement of iodine uptake, selective RET and BRAF/MEK, RNA-based therapeutics, CRISPR gene editing, oncolytic virotherapy, peptide receptor radionuclide therapy, alpha-particle radiotherapy, and nanotechnology-based drug delivery systems. A combination regimen involving molecular targeting and immunotherapy or radioactive iodine is also improving the disease in advanced disease. Collectively, the advances are an indication of a transition to the personalized, mechanism-driven treatment strategies that would prolong the survivability of patients with advanced thyroid cancer, conquer resistance, and reduce systemic toxicity.
임상 현장에서는 환자 맞춤형 치료 전략 수립에 즉각 활용될 수 있다. 예를 들어, 동반진단법으로 BRAF나 RET 변이가 확인된 진행성 갑상선암 환자에게 우선 표적 치료제를 투약한 뒤 유전자 발현 추이를 추적 관찰하는 방식이다. 이후 환자가 약물 저항성을 나타내며 요오드 흡수율이 저하될 경우, 세포 신호를 차단해 분화 능력을 되살리는 재분화 유도제를 즉각 병용 투약하는 대안이 검토되고 있다. 이 과정을 거쳐 기존 치료법에 반응하지 않던 불응성 환자가 다시 방사성 요오드 치료를 받을 수 있는 상태로 유도하는 시나리오가 그려진다. 제약·바이오 산업 측면에서는 유전자 편집 기술과 종양용해 바이러스를 결합한 차세대 약물 전달 플랫폼 개발이 탄력을 받을 전망이다.