배경

차세대 염기서열 분석 기술 발전으로 인간 유전체 해독 비용이 낮아지면서 대규모 유전 변이 정보가 쏟아지고 있다. 이 중 단일 아미노산 서열이 변경되는 미스센스 변이(missense variant)는 질병 유발 확률이 높아 정밀 의료의 핵심 표적으로 꼽힌다. 그러나 임상 현장의 유전 변이 대부분은 질병 유발 여부가 모호해 불확실성 변이(variant of uncertain significance, VUS)로 분류되는 실정이다.

이 문제를 해결하기 위해 다양한 컴퓨터 알고리즘 모델이 개발되어 병원성 여부 판독에 사용되고 있다. 그러나 대다수 기존 예측 도구는 ClinVar와 같은 임상 보고나 유전체 집단의 빈도 자료에 전적으로 의존해 개발됐다. 이러한 학습 방식은 분석하려는 신규 변이가 학습용 임상 자료와 겹칠 경우 실제보다 성능이 과대평가되는 데이터 순환성(circularity) 오류를 동반한다. 이로 인해 임상 기록이 없는 희귀 변이나 새로운 질병 유전자를 진단할 때는 예측 정확도가 크게 떨어질 수밖에 없었다. 임상적 편향을 배제하고 생물학적 작용 원리에 기반하여 변이 유해성을 객관적으로 평가할 새로운 기준이 요구되는 배경이다.

핵심 발견

터키 빌켄트대와 미국 록펠러대 등 국제 공동 연구진은 유전체의 임상 결과가 아닌 순수한 생물학적 기능 증거만을 학습한 인공지능 모델인 펑크브이이피(FuncVEP)를 선보였다. 연구진은 데이터 순환성 오류를 원천 차단하기 위해 대규모 유전 변이 기능 분석 기술(MAVE)과 전문가 검수 문헌, 텍스트 마이닝으로 수집한 1만 8,556개의 미스센스 변이 기능 데이터를 구축했다. 이 학습 데이터는 기능 저하 변이 9,357개, 영향이 없는 변이 2,558개, 유전체 데이터베이스 gnomAD에서 선별한 대체 양성 변이 6,641개로 이루어져 있다.

연구진은 이 기능 중심 데이터셋에 경량 그래디언트 부스팅(LightGBM) 분류기 구조를 적용해 총 571가지 생물학적 특징을 반영했다. 실제 평가에서 FuncVEP는 기존에 공개된 47개 변이 예측 도구들의 성적을 일제히 상회한다. 특히 기존 분석 도구들의 유효 변이 분류 정확도가 평균 82% 수준에 머문 반면, FuncVEP는 93%에 달하는 높은 성취를 달성했다. 더불어 판독이 불가능해 VUS로 분류되던 모호한 판정 비율을 기존 11%에서 2%로 낮추는 데 성공했다.

FuncVEP의 실용성을 증명하기 위해 연구진이 주목한 대상은 선천성 면역 결핍 질환(inborn errors of immunity) 관련 유전자 490종이다. 영국 바이오뱅크(UK Biobank)와 마운트 시나이 백만인 보건 발견 프로그램(Mount Sinai Million Health Discoveries Program) 코호트 데이터를 이 모델로 분석한 결과, 기존에는 알지 못했던 유전자와 질병 표현형 사이의 새로운 연관성 50종을 발굴해 냈다. 이는 유전자의 임상 해석 정보 없이 오직 단백질 기능 손실 예측 정보만으로도 질병 유발 원인 변이를 정확히 추적할 수 있음을 입증하는 대목이다.

의미와 전망

FuncVEP는 임상 데이터 중심의 기존 변이 해석 패러다임을 기능 증거 중심으로 전환하는 디딤돌을 마련했다. 의료진은 예측 불확실성이 극도로 낮아진 이 모델을 활용해 진단 방침을 더욱 신속하게 결정할 수 있다. 더 나아가 미국임상유전학회(ACMG) 분류 지침에서 컴퓨터 예측 기반인 PP3 및 BP4 지표와 기능 연구 기반인 PS3 및 BS3 증거를 통합하는 고정밀 변이 분류 시스템 구축에도 기여할 것으로 보인다.

다만 만능 예측 도구로서 극복해야 할 과제도 상존한다. 이 도구는 단백질의 구조 정보와 대규모 기능 분석 데이터에 크게 의존하기 때문에, 아직 MAVE 연구가 수행되지 않았거나 기능 검증 자료가 부족한 희귀 단백질 변이를 예측할 때 성능이 다소 흔들릴 우려가 있다. 향후 인공지능 예측의 임상 적용을 위해서는 이 모델을 단독으로 사용하기보다 환자의 개별 임상 양상 및 가계도 분석 결과를 유기적으로 연계하는 임상 의사 결정 체계가 보완돼야 한다.