엔젤만 증후군 유발 분자 표적 찾았다…UBE3A 결손 시 축적되는 아스파라긴 합성효소 규명
배경
엔젤만 증후군(Angelman syndrome, AS)은 심각한 인지 발달 지연과 언어 장애, 운동실조, 수면 기능 이상을 동반하는 희귀 신경발달 질환이다. 15번 염색체 장완에 위치한 모계 유비퀴틴 단백질 연결효소 E3A(ubiquitin-protein ligase E3A, UBE3A) 유전자의 결실이나 기능 상실이 주요 원인으로 꼽힌다. UBE3A는 세포 내 불필요하거나 손상된 단백질에 유비퀴틴을 부착해 프로테아좀 분해를 유도하는 핵심 효소다.
모계 UBE3A 유전자가 소실되면 신경계 전반에서 정상적인 단백질 항상성이 무너진다. 지금까지 학계는 UBE3A 결손이 발병을 촉발한다는 사실을 인지하면서도, 이 효소가 구체적으로 어떤 기질 단백질을 표적 삼아 분해를 조절하는지 명확한 답을 내놓지 못했다. 신경세포 내에서 UBE3A 결손 직후 비정상적으로 축적되어 병증을 일으키는 핵심 분자를 특정하기 어려웠기 때문이다.
기존 연구들은 주로 AS 동물 모델의 뇌 조직 전체를 갈아 분석하거나 유전자 발현량 변화를 관찰하는 방식에 머물렀다. 이 과정에서 전사체 변화와 단백질 실제 발현량 사이의 괴리가 발생했고, 신경세포 아형별 특이성을 정밀하게 포착하지 못하는 한계가 드러났다. 질환의 근본 분자 기전을 밝히지 못한 상태에서는 증상을 완화하는 대증요법에 의존할 수밖에 없었다.
핵심 발견
연구진은 인간 유래 신경세포 모델과 AS 유전자 조작 마우스 모델을 결합해 다각적인 유전학 및 단백체(proteomic) 분석을 단행했다. 환자 유래 역분화줄기세포(induced pluripotent stem cells, iPSC)에서 분화시킨 인간 신경세포를 활용해 UBE3A 결손 환경을 재현하고, 초고해상도 질량분석기로 단백질 농도 변화를 전수 조사했다.
분석 결과, UBE3A가 결핍된 신경세포에서 아스파라긴 합성효소(asparagine synthetase, ASNS)가 비정상적으로 과다 축적된다는 사실이 드러났다. UBE3A가 본래 ASNS를 유비퀴틴화하여 세포 내 적정 농도를 유지하는 분해 조절자로 작용해 왔음이 규명된 셈이다. UBE3A 효소 기능이 멈추자 분해되지 못한 ASNS 단백질 수치가 신경세포 안에서 급격히 치솟았다.
이러한 ASNS 과발현 현상은 AS 마우스 모델의 해마와 대뇌 피질 신경세포에서도 동일하게 관찰됐다. 연구진은 단백질 축적이 신경세포의 전기생리학적 특성을 어떻게 바꾸는지 추적했다. 과도하게 쌓인 ASNS는 신경세포의 흥분성 및 억제성 시냅스 균형을 무너뜨렸고, 시냅스 전달 효율을 왜곡해 과흥분성 발작 반응을 유도했다. 마우스 개체 수준에서 나타나는 운동 조절 이상과 학습 기억 저하 역시 ASNS 과다 축적과 직접 결합되어 있었다. 유전적 조작이나 약리학적 개입으로 ASNS 수치를 정상 수준으로 낮추자 손상됐던 시냅스 가소성과 마우스의 행동 이상이 유의미하게 회복됐다.
의미와 전망
이번 발견은 수십 년간 베일에 싸여 있던 UBE3A의 직접적인 하위 병리 기질을 구체적 데이터로 지목했다는 데 의의가 있다. AS 발병의 단초가 단순한 신경 발달 결함이 아니라, 대사 및 아미노산 합성을 관장하는 효소 단백질의 과다 축적에서 비롯된다는 점을 실증했다. 질환 연구의 시선을 유전자 결손 자체에서 하위 대사 단백질의 비정상적 작용 기전으로 확장하는 계기가 마련된 셈이다.
치료 전략 측면에서도 전환점이 형성됐다. 그간 시도되던 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 기반 부계 UBE3A 유전자 활성화 전략 외에, 과발현된 ASNS를 직접 억제하는 저분자 화합물 표적 치료제 개발이라는 명확한 경로가 열렸다. 효소 활성을 제어하거나 분해를 촉진하는 표적단백질분해(targeted protein degradation, TPD) 기술을 접목할 가능성도 제시된다.
임상 적용까지는 극복할 과제가 남아 있다. ASNS는 정상 세포에서도 필수 아미노산 대사에 관여하므로, 신경계 내 과다 축적분만을 선택적으로 제어하면서 다른 장기의 대사 항상성을 해치지 않는 투약 전략이 수립되어야 한다. 인간 뇌 발달 단계 중 어느 시점에 ASNS 억제 중재를 시작해야 비가역적 신경 손상을 되돌릴 수 있는지를 파악하는 추가 연구도 뒤따라야 마땅하다.
Nature, Published online: 21 October 2026; doi:10.1038/s41586-026-11165-4Genetic and proteomic analyses in human neurons and mouse models of Angelman syndrome (AS) show that loss of the ubiquitin ligase UBE3A leads to an overabundance of asparagine synthetase, and that this is linked with many AS phenotypes.
이번 연구는 엔젤만 증후군 신약 개발의 패러다임을 유전자 발현 복원에서 특정 효소 표적 저해로 확장할 수 있는 구체적 근거를 제공한다. 현재 임상 단계에 진입한 유전자 치료제나 핵산 치료제는 뇌혈관장벽(BBB) 투과 효율이 낮고 척수강 내 반복 투여가 요구되는 등 환자 부담이 컸다. 반면 ASNS는 효소 활성 부위가 명확히 알려진 단백질이므로 경구 복용이 가능한 뇌 투과성 저분자 화합물 억제제 합성이 훨씬 수월하다. 제약 산업계는 이미 항암 분야에서 검토해 온 ASNS 저해제 파이프라인을 신경 질환 적응증으로 재창출(drug repositioning)하는 전략을 검토할 수 있다. 신경세포 내 ASNS 단백질 수치 변화를 뇌척수액이나 혈액 기반 바이오마커로 표준화한다면, 환자 선별과 조기 진단은 물론 약물 반응성을 정량 평가하는 객관적 임상 지표로도 활용 가치가 높다.