배경

생명체의 발달 과정에서 유전자는 정밀한 시간적, 공간적 조율 하에 작동한다. 조율을 담당하는 핵심 요소가 DNA 염기서열 중 단백질을 암호화하지 않는 비부호화 영역에 존재하는 인핸서(Enhancer)다. 이들은 특정 조직에서 유전자 발현을 제어함으로써 각 세포가 고유한 기능을 수행하는 밑바탕이 된다. 과거 유전체학 연구진은 자연계에 존재하는 인핸서를 발굴하는 데 주력했다. 하지만 수많은 염기서열 조합 중에서 특정 조직에만 작용하는 인핸서를 발견하기란 대단히 까다롭다.

최근 인공지능(AI) 기술의 발전에 힘입어 DNA 서열을 예측하고 재설계하려는 움직임이 분주하다. 유전자 조절 서열의 문법을 해독하려는 노력은 기존에 초파리나 배양 세포주 수준에 머물렀다. 포유류의 생체 내 환경은 훨씬 복잡하고 정교하게 통제되므로 실제 동물 조직에서 작동하는 인핸서를 설계하는 일은 불가능에 가깝다고 여겨졌다. 태아 내부의 신호 전달 체계와 염기질 상태가 인공 인핸서의 정상 작동을 방해하기 때문이다. 이에 따라 생체 내에서 정확히 작동하는 맞춤형 제어 서열 설계 기술이 꾸준히 요구됐다.

핵심 발견

오스트리아 빈 분자병리연구소(IMP)의 셴지 첸 박사와 알렉산더 스타크 교수 공동 연구팀은 포유류 생체 내에서 표적 조직에 특이적으로 작용하는 인공 인핸서 설계 AI인 딥스타-마우스(DeepSTARR-Mouse)를 개발했다. 이 모델은 1,001개 염기쌍(bp) 길이의 DNA 서열을 입력받아 염색질 접근성과 인핸서 활성을 예측한다. 연구팀은 먼저 생쥐 배아 조직의 전장 유전체 염색질 접근성 데이터(ATAC-seq)로 모델의 기초 인지 능력을 배양한다. 이어 비스타 인핸서 브라우저(VISTA Enhancer Browser)의 검증 데이터를 활용해 조직 특이적 활성을 미세 조정하는 전이학습을 진행했다. 이 결과를 토대로 생쥐 배아의 중추신경계(CNS), 심장, 사지(limb) 부위에서만 선택적으로 작동할 15개의 인공 인핸서 서열을 도출하는 데 성공한다. 설계된 서열의 효능을 검증하고자 연구팀은 형질전환 생쥐 배아(발달 11.5일 차, E11.5)를 활용한 보고자 유전자(Reporter gene) 분석 시험을 수행했다. 분석 결과, 설계된 15개 서열 모두 표적 조직에서만 정확히 활성화되는 100%의 성공률을 나타냈다. 이는 인공 DNA 서열로 포유류 배아의 유전자 발현을 완벽히 통제한 최초의 사례다.

의미와 전망

이번 연구는 유전체 공학의 패러다임을 자연계의 서열을 복제하는 단계에서 원하는 목적에 맞게 직접 디자인하는 수준으로 격상시켰다. 유전자 치료의 안전성을 크게 높일 돌파구를 마련했다는 평가가 지배적이다. 기존의 유전자 치료제 전달체인 아데노연관바이러스(AAV) 벡터는 전신 투여 시 간을 비롯한 비표적 장기에서 원치 않는 발현이 발생해 독성을 유발하는 문제가 있었다. AI로 설계한 인핸서를 활용하면 표적 세포 외의 발현을 차단할 수 있어 부작용 위험을 현저히 차단하는 데 유용하다.

다만 실제 임상에 진입하려면 해결해야 할 현실적인 걸림돌이 남겨져 있다. 이번 검증은 배아 발달 단계에서 이뤄진 만큼 성체나 질병 조직 환경에서도 동일한 정확도가 보장될지는 아직 미지수다. 아울러 1,001bp의 비교적 긴 인공 인핸서 서열을 탑재 용량이 제한된 바이러스 벡터에 압축해 넣는 경량화 기법도 강구해야 한다. 궁극적으로는 생쥐를 넘어 인간 세포주와 임상 연구에서의 정밀성 검증을 마쳐야만 실용화 단계로 진입할 전망이다.