수명에 미치는 유전적 효과는 평생 같지 않았다

마우스 6,438마리의 생존 자료와 유전형을 분석한 연구에서 수명에 영향을 미치는 29개 유전자좌와 체중·수명의 상관관계에 관여하는 30개 유전자좌가 확인됐다. 일부 유전형의 수명상 이점은 나이가 들면서 불리한 효과로 뒤집혔고, 체중과 이후 수명의 관계도 연령과 성별에 따라 달라졌다. Nature에 발표된 이번 연구는 장수 관련 유전적 효과를 이해하려면 어떤 변이인지뿐 아니라 언제, 어느 성별에서 작용하는지도 살펴야 한다는 점을 보여준다. 유전자좌는 특정 형질과 관련된 유전체 영역으로, 원인 유전자 하나가 확정됐다는 뜻은 아니다.

생존 연령을 높여가며 효과를 구분했다

연구진은 미국 국립노화연구소의 중재시험 프로그램(ITP)에서 확보한 UM-HET3 마우스 자료를 이용했다. 분석 대상은 생후 약 42일까지 생존한 개체들이며, 1,100일 이상 생존한 마우스는 559마리였다. 최소 생존 연령을 15일 간격으로 높여 만든 72개 중첩 생존 집단에서 유전형별 수명과 사망 위험을 비교했다. 여기서 수명은 해당 기준 연령까지 살아남았다는 조건 아래의 사망 연령이다. DNA 변이가 평생 새로 생기는 과정을 추적한 것이 아니라, 물려받은 유전형의 효과가 생애 단계에 따라 어떻게 달라지는지 분석했다.

수명 관련 ‘Vita’ 유전자좌 29개 중 12개에서는 생존 집단의 기준 연령에 따라 유전형 효과의 방향이 반전됐다. 이른 시기나 늦은 시기를 포함하는 집단에서만 효과가 나타나는 자리도 있었고, 비교적 지속적인 효과를 보이는 자리도 있었다. 14개에서는 유전자좌와 성별 사이의 유의한 상호작용이 관찰됐다. 연구진은 일부 반전 양상이 생애 초기에 유리한 유전적 특성이 나중에는 불리해질 수 있다는 ‘길항적 다면발현’ 이론과 부합한다고 해석했다. 모든 유전자좌가 같은 노화 이론으로 설명되는 것은 아니다.

체중 자체와 체중·수명의 연결을 구별했다

‘Soma’ 유전자좌 30개는 체중과 이후 수명 사이의 상관관계가 유전형에 따라 달라지는 현상에 관여했다. 이 가운데 19개는 젊을 때 체중이 클수록 수명이 짧아지는 음의 상관관계의 강도를, 11개는 생애 후기에 체중이 클수록 수명이 길어지는 양의 상관관계의 강도를 조절했다. 이러한 효과는 전반적으로 수컷에서 더 강했다.

생후 약 6개월 체중과 수명의 순위상관계수는 수컷에서 약 −0.28, 암컷에서 약 −0.11이었다. 반면 730일령에 측정한 체중은 양쪽 성별에서 이후 수명과 양의 상관관계를 보였다. 체중 자체에 관련된 유전자좌와 Soma 유전자좌의 겹침은 우연히 기대되는 수준이었다. 따라서 Soma를 체중과 수명을 동시에 직접 조절하는 확정된 유전자 목록으로 해석할 수는 없다. 체중을 줄이거나 늘리는 개입의 수명 효과를 검증한 결과도 아니다.

후보 유전자의 기능 검증으로 이어지는 단서

후속 선충 실험에서는 마우스 Acad11에 대응하는 acds-10의 발현을 억제하자 노령기 운동성이 개선됐다. 이 실험의 평가변수는 운동성이며, 마우스나 인간의 수명 연장을 입증한 결과는 아니다. 인간 혈액의 유전자 발현 자료를 활용한 멘델 무작위화 분석에서는 APEH 발현 증가와 남성 장수의 긍정적 연관성이 나타났다. 연구진은 이를 후보 유전자의 우선순위를 정하는 근거로 활용했으며, 인과 추론에 필요한 핵심 가정 일부가 부분적으로만 충족된다고 밝혔다.

분석에는 무처치 대조군과 개별 시험에서 수명에 유의한 효과가 없었던 식이 첨가물 투여군이 함께 포함됐다. 다만 후자를 합쳐 분석하면 수명 효과가 나타났으며, 연구진은 투여 여부·사육시설·코호트 연도 등을 통계 모형에 반영했다. 동거 개체의 영향 등 설명되지 않은 요인과 여러 후보 유전자를 포함하는 넓은 유전자좌도 남아 있어, 원인 유전자와 기전을 확정하려면 추가 검증이 필요하다.

출처는 Nature 연구 논문이며, 위 내용은 제공된 Europe PMC 초록과 공개 본문 발췌를 바탕으로 했다.