細胞の一部をかじる行動は、いつ致死的になるのか

ショウジョウバエの卵巣では、移動する境界細胞が周囲の栄養細胞の一部をかじり取る。今回の研究では、恒常活性型RacG12Vを発現する境界細胞がより大きな断片をかじり取り、栄養細胞の損傷と死を引き起こすことが明らかになった。通常は致死的でない部分貪食が致死的な過程に変わる細胞・分子機構を解析した研究だ。

Racは、細胞の形態や移動、周囲の物質の大量取り込み、貪食作用を制御する低分子GTPアーゼである。研究者らは、ショウジョウバエの境界細胞にRacG12Vを発現させると隣接する栄養細胞を取り込むという先行観察をもとに、哺乳類のRac強化型キメラ抗原受容体マクロファージ（RaceCAR-M）を開発したと説明している。本論文の中心的な問いは、少数の境界細胞が、自身よりはるかに大きな栄養細胞をどのように死に至らせるかだった。

大きくかじった後、損傷と細胞死のシグナルが広がった

研究者らは、正常な境界細胞も栄養細胞の間を移動しながら、隣接細胞の一部をかじり取ることを確認した。細胞全体を飲み込まず、一部だけを切り取るこの行動はトロゴサイトーシス（trogocytosis）と呼ばれる。RacG12Vを発現する境界細胞はより大きな断片をかじり取り、その行動が栄養細胞に致死的な損傷を与えた。

大きくかじった後、生殖細胞領域は急速に収縮し、核が損傷を受け、細胞死に関わるカスパーゼが活性化した。カスパーゼの活性化は、細胞質でつながった栄養細胞が形成する合胞体に沿って広がった。続いて、周囲にある複数の体細胞性濾胞細胞も、死にゆく生殖細胞の貪食に加わった。少数の細胞で始まった変化が、より大きな細胞集団の損傷と除去につながったことになる。

Racと貪食受容体Draperは、非致死性と致死性の両方のトロゴサイトーシスに重要だった。特定の遺伝的変化を持つ細胞集団を調べるクローン解析では、集団の大きさによる違いも明らかになった。RacG12Vを発現する小さな濾胞細胞集団は隣接する濾胞細胞のカスパーゼ活性化を誘導したが、生殖細胞を死に至らせるには、より大きな集団が必要だった。提供された抄録には、各集団の細胞数や効果量、統計値は記載されていない。

複数の殺傷経路とがん研究への次の問い

細胞を死に至らせる経路は、Racの過活性化だけではなかった。境界細胞でDraperの発現量またはJNK活性を高めた場合にも、Racに依存しない形で生殖細胞死が起きた。研究者らは、境界細胞の殺傷機能を複数の機構で活性化できることを示す結果と解釈している。

今回の結果は、部分貪食でかじり取られる断片の大きさと周囲の細胞の応答を併せて調べる根拠となる。細胞の一部をかじる行動が見られるか、標的細胞が実際に死ぬかは、分けて評価すべき問いだ。周囲の細胞の損傷や、さらなる貪食へと続く過程も、今後の研究で確認する対象となる。

確認した資料はショウジョウバエ卵巣研究の抄録であり、哺乳類RaceCAR-Mの開発は研究の背景に当たる。ショウジョウバエで明らかになった過程が哺乳類の腫瘍でも再現されるか、抗がん細胞療法の安全性や有効性の向上につながるかは、この資料だけでは判断できない。患者への治療効果を検証した結果として受け取る根拠もない。

出典：PNAS論文「Hyperactive Rac converts sublethal to lethal trogocytosis in vivo.」のEurope PMC書誌情報と抄録。