一部のHIV治療薬、COVID-19のレンチウイルスベース中和試験で抗体活性の過大評価を引き起こす
高い中和値の背後にあった薬剤干渉
HIV感染者が服用する一部の抗レトロウイルス薬がCOVID-19抗体中和試験に干渉し、抗体活性を実際より高く見せる可能性があるとの研究結果が報告された。干渉はレンチウイルスベースの偽ウイルス試験で確認された。実際のSARS-CoV-2を用いた試験および水疱性口内炎ウイルス（VSV）ベースの試験で確認したところ、HIV感染者の中和抗体レベルは対照群と同程度か、やや低かった。この結果は、治療薬がワクチンの実際の予防効果を低下させたことを示すものではない。
『Scientific Reports』に掲載された本研究では、mRNAワクチン接種後の免疫応答を解析する中で、試験への干渉とHIVに関連する免疫特性の違いを併せて調べた。CD4 T細胞の減少だけでなく、HIV抗原に反応するT細胞集団がワクチン免疫応答とどのように関連するかも検討した。
2回接種後、最長383日まで検体を解析
研究者らは、前向きに募集したコホートにおいて、ファイザーまたはモデルナのmRNAワクチンを2回接種したHIV感染者22人と健康な対照者30人の血漿および末梢血単核細胞を解析した。COVID-19の感染歴または感染の血清学的証拠がある対象者は除外された。検体は2回接種完了後の日数に応じて21–150日、151–230日、231–383日に分類され、一部の参加者からは1年を超えて繰り返し採取した。
HIV感染者は全員、抗レトロウイルス療法を受けていた。CD4 T細胞数は血液1 µL当たり13–1,465個で、免疫状態には幅があった。研究者らは、抗体の種類と機能に加え、SARS-CoV-2のスパイクおよびHIV-1 Gag抗原による刺激に反応するT細胞を測定した。感染や重症化の予防効果を直接評価した臨床試験ではない。
IgG除去後も残った抑制活性
レンチウイルスベースの偽ウイルス中和試験では、HIV感染者の中和抗体価は対照群より高く測定された。しかし、血漿からIgG抗体を除去した後も、インテグラーゼ鎖移転阻害薬（INSTI）を服用している参加者の検体には抑制活性が残った。比較対象の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NNRTI）服用群では、同じ残存活性を示す証拠は認められなかった。
COVID-19ワクチンを接種していないSIV感染非ヒト霊長類でも、抗レトロウイルス療法を受けた動物の検体は、レンチウイルスベースの試験でより高い抑制活性を示した。一方、ヒト検体を実際のSARS-CoV-2を用いた微量中和試験およびVSVベースの偽ウイルス試験で評価した場合、HIV感染群で高かった中和値は再現されなかった。検体中の薬剤が試験系を抑制した結果を、抗体による中和と誤って解釈する可能性を示している。
免疫応答が一律に弱まったわけではない
HIV感染群では、接種後の一部の時点で、スパイク特異的な総IgG、IgG1、IgG3と、抗体依存性細胞貪食（ADCP）が低かった。ADCPは、抗体が認識した標的を細胞が取り込むのを助ける機能である。一方、スパイク特異的IgA2は高かった。スパイクの受容体結合ドメイン（RBD）に対する抗体では、IgG1・IgA1の増加とIgG3の減少が観察された。変化の方向は、抗体の標的やサブクラスによって異なっていた。
スパイク反応性CD4 T細胞は初期には両群で同程度だったが、時間の経過とともにHIV感染群では維持されにくくなった。スパイク反応性CD8 T細胞は観察期間を通じて両群で同程度だった。ネットワーク解析では、CD4 T細胞の割合が抗体および細胞性免疫の指標を結び付ける主要な変数であり、Gag特異的T細胞は抗体指標と関連していた。追加解析でも一部のGag特異的T細胞集団とスパイク抗体サブクラスとの関連が確認されたが、直接的な因果機序を確定するものではない。
試験法の選択とワクチン設計に残された課題
研究者らは、薬剤干渉を避ける試験法や、薬剤除去・抗体分離などの追加検体処理を検討するよう提案した。また、ワクチン設計研究では慢性HIV感染に伴う免疫特性も併せて考慮する必要があるとした。
ただし、標本数は少なく、HIV感染群の年齢中央値は59歳で、対照群の37歳より高かった。性別・人種構成も異なっていた。ほかの慢性ウイルス感染症の併存は評価されておらず、血液を中心とした解析のため、組織内の機序を確認するには限界がある。したがって、この結果だけで追加接種のスケジュールや治療薬の変更を決めることはできない。
研究デザインと結果は、提供された論文全文および書誌・抄録レコードで確認できる。
HIV感染者（PLWH）は感染症やワクチン接種に対する応答が弱いことが多い。本研究は、HIV関連炎症と慢性的なT細胞活性化がmRNAワクチン接種後の免疫応答や中和試験解析にどのように影響するかを明らかにすることを目的とした。ARTを服用しているPLWHと健康ドナー対照は、システム血清学およびウイルスT細胞表現型解析を用いて、一次mRNA COVID-19ワクチン接種後のSpikeまたはHIV-1 Gagペプチド刺激に対する反応を評価した。レントウイルス偽ウイルス構造体を用いた中和試験は、特定のARTを服用しているHIV陽性被験者の血漿中にインテグラーゼ鎖転移阻害剤（INSTI）薬が存在することで結果が妨げられた。このレントウイルス偽ウイルスレポーター試験とINSTIの組み合わせは、偽陽性の中和結果をもたらした。Spike特異的IgG1、IgG3、IgA1、IgA2、および抗体依存性細胞貪食（ADCP）は、ワクチン接種後にPLWHで対照群と比較して変化した。ネットワーク解析と多変量解析により、ワクチン接種後の結果はCD4免疫不全およびGag特異的T細胞（エフェクターCD8 T細胞やTh1 CD4 T細胞を含む）と強く相関していることが明らかになった。偽ウイルス中和試験は血清学的評価やPLWHに推奨され得る新規ワクチンのmRNA技術の利用が増加していることから、患者サンプル中のART薬が結果に影響しないよう慎重に選択する必要がある。Spike特異的抗体とCD4 T細胞表現型は、CD4免疫不全とGag特異的T細胞エフェクター集団の両方の影響を受ける。本研究はCOVID以外でも臨床的意義を持ち、将来的な偽ウイルス試験の評価や慢性感染宿主向けmRNAワクチン設計に関する考慮事項を提供する。
ワクチンの免疫原性を比較するには、検体中の薬剤による試験系の抑制と、抗体による中和活性を区別する必要がある。本研究は、レンチウイルスベースの試験で観察された高い中和値が、別の試験法では再現されない場合があることを示す。HIV感染者を対象とする研究では、服用薬と試験法を併せて確認し、異なる方式の中和試験で交差検証する根拠となる。また、CD4数だけでなく、抗体サブクラス・機能とHIV特異的T細胞との関連も調べる理由を示した。これらの指標が実際の感染予防や長期的な防御を予測するかどうかは、今後の研究で確認する必要がある。