背景

皮膚に深い損傷を受けると、傷が治った後も線維化した瘢痕が残ることがある。Nature Communicationsに掲載された研究は、GAS6タンパク質をコードするメッセンジャーRNA（mRNA）を創傷部位に局所投与すると、マウス、ウサギ、ミニブタで創傷治癒を促進し、瘢痕の指標を低下させられると報告した。ヒトでの治療効果や瘢痕の完全な消失を確認した研究ではない。

研究チームが着目したのは、マクロファージと線維芽細胞の間のシグナル伝達だ。炎症性の線維芽細胞は免疫細胞を呼び寄せるシグナルを放出し、炎症を長引かせることがある。ヒト創傷の公開遺伝子発現データと動物・細胞実験でGAS6の低下が観察されたため、研究チームはこのシグナルを補う方法を試した。ヒトのデータは遺伝子発現の変化を解析したもので、治療効果を検証する臨床試験ではない。

主な発見

GAS6 mRNAを脂質ナノ粒子（LNP）に封入し、温度応答性ハイドロゲルに含ませて創傷部位に局所投与した。低温では液体で、体温では固まるゲルを使い、送達体が創傷部位にとどまってmRNAを届けるよう設計した。マウスの創傷では、GAS6タンパク質の発現は手術後3日目にピークとなり、その後低下した。

細胞実験では、マクロファージが死細胞を取り込み除去するエフェロサイトーシス（efferocytosis）が促進された。LNP-GAS6 mRNAで処理したマクロファージの培養液を線維芽細胞に移すと、炎症関連遺伝子Csf1とCxcl12の発現も低下した。一方、線維芽細胞をLNP-GAS6 mRNAで直接処理しても、これらの遺伝子発現に有意な変化はなかった。この結果は、マクロファージ由来のシグナルが線維芽細胞の炎症反応を抑えたという解釈を支持するもので、線維芽細胞の数が直接減少したという結果とは異なる。

動物実験でも創傷治癒の促進と瘢痕の軽減が観察された。マウスでは手術後30日目の瘢痕幅が対照群より71.61%減少し、ウサギの耳では60日目の瘢痕隆起指数が54.09%低下した。瘢痕隆起指数は、周囲の正常皮膚の厚さに対する瘢痕の高さの比率だ。計6匹を用いたバマミニブタの研究では、直径15 mmの全層皮膚創傷に製剤を適用し、35日目の瘢痕面積はゲル単独群より53.69%小さかった。この減少率の比較対象はゲル単独群である。ヒト表皮成長因子ゲルも別の比較群として含まれ、3種類の動物で測定した指標と観察時点はそれぞれ異なる。

意義と展望

この研究は、損傷初期にマクロファージによる死細胞除去と炎症シグナルの両方を調節し、その後の瘢痕形成を抑える前臨床戦略を示した。適用時期は創傷の初期であり、すでにできた瘢痕を除去する治療効果は評価していない。mRNA送達体の局所保持と一時的なタンパク質発現を組み合わせた設計も、今後の開発の根拠となる。

ただし、動物で瘢痕指標が低下したことを、ヒトで瘢痕のない治癒が得られる証拠とみなすことはできない。研究チームは、GAS6が作用するTAM受容体群（TYRO3、AXL、MERTK）の分布が種によって異なるため、ヒト皮膚における各受容体の役割をさらに調べる必要があるとも述べた。ヒトでの適切な用量、有効性、長期安全性はまだ明らかでない。

研究内容は提供された論文全文および書誌情報・抄録に基づく。