AI와 CRISPR을 사용하여 건선 치료 표적을 발견하고, 국소 치료제 개발 가능성을 열었습니다.
배경
건선은 전 세계 1억 2,500만 명 이상이 겪는 만성 염증성 피부 질환입니다. 피부 각질세포가 과도하게 증식하여 붉은 발진과 하얀 각질이 나타나는 특징을 보입니다. 지금까지 건선 치료는 인터류킨-17(Interleukin-17, IL-17)과 수용체인 인터류킨-17 수용체 A(IL-17 Receptor A, IL17RA)의 신호 전달 경로를 차단하는 생물학적 제제(Biologics)가 주를 이루었습니다. 주사로 투여하는 생물학적 제제는 뛰어난 효과를 보이지만, 해결해야 할 약점도 뚜렷한 상황입니다. 약물이 전신에 작용하여 부작용의 우려가 있으며, 치료 비용 또한 매우 높은 수준입니다. 게다가 주사를 맞기 어렵거나 거부감을 느끼는 환자에게는 적용하기 어렵습니다. 따라서 피부에 직접 바르는 국소 소분자(Small-molecule) 치료제 개발이 대안으로 주목받고 있습니다. 이를 개발하려면 건선 병변의 핵심인 각질형성세포(Keratinocyte) 내부에서 IL17RA가 조절되는 기전을 상세히 규명해야 합니다.
핵심 발견
연구진은 인간 일차 표피 각질형성세포를 대상으로 전장 유전체 CRISPR 녹아웃 스크리닝(Genome-wide CRISPR knockout screen)을 수행했습니다. 세포막 표면에 나타나는 IL17RA 수준을 조절하는 유전자를 샅샅이 탐색하기 위한 시도였습니다. 여기에 기능 유전체학 데이터를 기반으로 학습된 거대언어모델(Large Language Model, LLM) 프레임워크인 'VirtualCRISPR'을 접목하는 다각적 분석 방식을 도입했습니다. AI의 예측 능력과 실제 유전자 가위 실험 데이터를 융합함으로써 수많은 후보 중 핵심 조절 유전자를 정밀하게 선별할 수 있게 되었습니다. 이 과정에서 기존에 IL17RA 조절과 연관성이 거의 알려지지 않았던 5-리포산소화효소(5-lipoxygenase, ALOX5)와 옥시토신 수용체(Oxytocin Receptor, OXTR)를 발굴하는 성과를 거두었습니다. 두 조절 유전자는 세포 내에서 각기 다른 메커니즘을 거쳐 독립적으로 작동하는 기전을 지니고 있습니다. 연구진은 치료 효과를 검증하고자 생쥐에게 건선 유도 물질인 이미키모드(Imiquimod)를 투여하여 피부염을 유발했습니다. 이어서 생쥐의 염증 부위에 ALOX5 억제제인 질레우톤(Zileuton)과 OXTR 길항제인 클리고시반(Cligosiban)을 직접 도포하는 처치를 진행했습니다. 실험 결과 해당 소분자 물질들은 피부 염증 반응을 강력하게 억제하는 양상을 나타냈습니다. 이는 전신 투여 방식의 항IL17RA 항체 치료제와 비교해도 대등한 수준의 염증 완화 효과로 분석됩니다.
의미와 전망
이번 연구는 유전자 가위 스크리닝과 AI 기술을 접목하여 신약 후보 물질 발굴 기간을 크게 줄일 수 있음을 증명했습니다. 유전자 수준의 방대한 데이터 속에서 실제 약물 작용점으로 활용할 수 있는 표적을 신속히 선별하는 새로운 패러다임을 보여준 것입니다. 특히 바르는 건선 치료제 후보 물질의 발굴은 기존 전신 주사제 치료에 한계를 느끼던 환자들에게 새로운 치료 경로를 제시할 수 있습니다. 다만 동물 모델에서의 성공이 인간 임상시험에서의 성공을 보장하지는 않는다는 점을 유의해야 합니다. 마우스와 인간 피부 구조 사이의 미세한 생리적 차이를 조절하고 극복하는 후속 연구가 필요합니다. 더불어 국소 도포된 소분자 화합물이 두꺼워진 건선 피부 장벽을 뚫고 각질세포까지 안정적으로 전달되도록 돕는 제형 기술 개발도 요구되는 상황입니다. 안전성과 약효를 동시에 입증하기 위해 임상 진입 전 철저하게 검증 과정을 거치는 노력이 뒤따라야 합니다.
Psoriasis affects over 125 million people globally. Biologics targeting the IL-17/IL-17RA axis are effective but require systemic administration, are costly, and are unsuitable for some patients. Developing topical small-molecule alternatives requires a better understanding of how IL-17 receptor A (IL17RA) is regulated in keratinocytes, the principal effector cells of psoriatic lesions. Here, we report a genome-wide CRISPR knockout screen for regulators of surface IL17RA in primary human epidermal keratinocytes. We prioritize hits using experimental enrichment together with VirtualCRISPR, a language-model framework trained on functional-genomics data, and validate two regulators with minimal prior connection to IL17RA: 5-lipoxygenase (ALOX5) and the oxytocin receptor (OXTR), which act through distinct cell-intrinsic mechanisms. Topical zileuton, an ALOX5 inhibitor, and cligosiban, an OXTR antagonist, suppress imiquimod-induced psoriasiform dermatitis in mice, mirroring systemic anti-IL17RA antibody efficacy. By linking AI- guided selection to genetic perturbation screening, this study provides an efficient route from candidate gene nomination to biological validation and therapeutic discovery.
바르는 형태의 소분자 화합물 치료제는 건선 환자의 삶의 질을 높이는 데 기여할 것으로 보입니다. 환자가 병원을 정기적으로 방문하여 고가의 주사제를 맞을 필요 없이, 일상에서 스스로 약을 바르며 증상을 관리하는 것이 가능해지기 때문입니다. 특히 전신 부작용의 우려로 생물학적 제제 사용이 조심스러웠던 경증 환자들에게 안전한 1차 치료 옵션을 제공할 수 있습니다. 제약 산업 관점에서도 소분자 화합물은 생산 단가가 낮아 의료 재정 부담을 경감하는 효과를 거두기에 충분합니다. 뿐만 아니라 VirtualCRISPR을 활용한 AI 기반 표적 발굴 기법은 건선에만 국한되지 않는 특성을 보입니다. 아토피 피부염이나 원형 탈모 등 다양한 난치성 피부 면역 질환의 국소 치료제 개발에도 이 플랫폼 기술을 그대로 이식할 수 있어 신약 파이프라인 확보 속도를 가속화할 것으로 기대됩니다.