背景

オトフェリン(otoferlin)遺伝子OTOFの両側アレル変異は、常染色体劣性難聴9型(DFNB9)を引き起こす。内毛細胞のシナプス小胞放出に不可欠なこのタンパク質が欠損すると、蝸牛構造は正常であるにもかかわらず、音の信号が聴神経に伝達されない。補聴器は根本的な解決策ではなく、人工内耳移植が唯一の選択肢であったが、自然な聴力の回復とは程遠いものであった。

アデノ随伴ウイルス(adeno-associated virus, AAV)ベクターを用いた遺伝子治療が2023年から臨床試験に移行し、状況は変わり始めた。しかし、片方の耳にAAVを投与すると、体内に中和抗体(neutralizing antibody, NAb)が形成され、反対側の耳に同じベクターを再投与できるかどうかが重要な問題として残っていた。両側の聴力を回復させることができないと、音の方向の認識や騒音環境での語音の識別が困難になるためである。

主要な発見

2026年7月、Nature Medicineに掲載されたNicola Strenzkeの論文は、2つの大規模な臨床試験の結果を解説している。

Jiang Lらは、Natureに発表された多施設臨床試験で、0.8〜32.3歳のDFNB9患者42人にAAV1-hOTOFを投与し、最大2.5年間追跡した。聴性脳幹応答(auditory brainstem response, ABR)閾値は、投与前に97 dB以上であったものが、1年後の時点で54 dB、2.5年後の時点で42 dBに継続的に改善された。行動聴力検査閾値も96 dB以上から37 dBまで回復し、参加者の90%で聴力が回復した。0.5〜18歳のグループの方が成人よりも優れた反応を示し、ベースライン時の変調音響放射(DPOAE)数が多く、非切断型(non-truncated)OTOF変異を持つ患者の方が予後が良好であった。

Fan Xらは、同じNature Medicineに発表された単群試験で、さらに一歩進んだ。すでに片方の耳にAAV1-hOTOFを投与され、NAb価が1:135〜1:3,645を持つ2.2〜3.4歳の患者4人の反対側の耳に、同じベクターを再投与した。26週間後、2番目の耳のABR閾値は43〜80 dBに改善され、投与量制限毒性(dose-limiting toxicity)は認められなかった。有害事象はほとんどが1〜2度であり、3度の好中球減少症1件以外に重大な有害事象は報告されなかった。内耳が血液-迷路バリア(blood-labyrinth barrier)によって全身性の免疫反応から隔離された免疫特権環境である点が、再投与の成功の鍵であった。

意義と展望

この結果は、AAVベースの遺伝子治療における最大の課題の一つである再投与の問題が、内耳という特殊な解剖学的条件のおかげで解決可能であることを示している。全身投与が必要な血友病や筋ジストロフィーとは異なり、内耳への局所投与は既存のNAbの影響を大きく受けない。

ただし、課題も残っている。現在の再投与データは4人にとどまり、NAb価が高い患者では効果がやや低い傾向が観察された。成人患者における有効性の差、最適な投与時期と投与量、そして2.5年を超える長期的な安全性も確認する必要がある。DB-OTO(CHORD研究)とSENS-501など、競合するパイプラインがそれぞれNEJMとMolecular Therapy Advancesに臨床データを報告しており、DFNB9遺伝子治療の分野は急速に多様化している。

42人の多施設試験で90%の聴力回復という数値と、逐次両側投与の安全性の証明は、先天性難聴の遺伝子治療が、実験室での概念実証の段階から、標準治療へと移行する転換期に達していることを示唆している。