背景

再発膠芽腫患者にB7-H3標的キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）を頭蓋内投与した第1相試験で、初期の治療可能性と安全性の評価結果が報告された。用量制限毒性は認められなかったが、重篤な有害事象に分類されたグレード3の治療関連有害事象が3件発生した。測定可能病変のあった14人中8人では、病勢安定またはそれ以上の反応が確認された。

再発膠芽腫は治療選択肢が限られる脳の悪性腫瘍である。研究者らは、患者自身の細胞から製造する自家CAR-T療法TX103の安全性と有効性を探索した。対象は18–75歳で、B7-H3陽性の判定基準である30%以上を満たす再発膠芽腫患者とし、非盲検3+3用量漸増方式で試験を行った。主要評価項目は安全性、最大耐用量、推奨第2相用量で、生存、薬物動態、免疫反応も調べた。

主な結果

15人の患者が計72回の頭蓋内投与を受け、このうち13人は反復投与を受けた。1回あたりの細胞数は2,000万、6,000万、1億5,000万個の3段階で評価された。提供された抄録には、脳室などの詳細な投与部位や使用機器は記載されていない。

用量制限毒性は認められず、最大耐用量も特定されなかった。ただし、これは重篤な副作用がなかったことを意味しない。治療関連有害事象として、低グレードのサイトカイン放出症候群が86.7%、洞性頻脈・嘔吐・高血圧がそれぞれ53.3%、頭蓋内圧上昇が46.7%で報告された。重篤な有害事象に分類されたグレード3の事象は、頭蓋内圧上昇、発作、意識レベル低下であり、3件中2件は最高用量段階で発生した。

測定可能病変のあった14人中8人で病勢制御が達成された。ここでいう病勢制御は病勢安定またはそれ以上の反応を指し、8人全員の腫瘍が縮小したという意味ではない。このうち1人は完全奏効を示し、直近の追跡時点まで反応が維持されていた。初回投与を起点とした12カ月全生存率は66.7%、全生存期間中央値は19.1カ月だった。全生存期間中央値の95%信頼区間の下限は8.93カ月で、上限はまだ推定されていない。

脳脊髄液ではCAR遺伝子コピー数とサイトカイン放出が顕著に増加した一方、末梢での活性はわずかだったと報告された。反復投与後の累積毒性も認められなかった。ただし、この結果だけから、静脈内投与より毒性が低い、あるいはがん細胞の殺傷効果が高いとは結論できない。

意義と展望

今回の結果は、B7-H3陽性再発膠芽腫に対するTX103のさらなる臨床評価を支持する。研究者らが提示した推奨第2相用量は、中用量にあたる1回6,000万個の細胞である。最大耐用量を特定できなかった一方で、後続試験で評価する用量を提案した。

解釈の範囲は初期臨床試験にとどまる。投与を受けた患者が15人の非盲検第1相試験であり、提供された抄録には対照群との比較結果がない。したがって、報告された生存期間を既存治療と比べた生存延長と解釈したり、安全性が確立したと表現したりするのは難しい。完全奏効の具体的な持続期間、奏効患者の特徴、長期安全性も、抄録だけでは十分に判断できない。後続試験では、奏効の再現性と持続性に加え、重篤な有害事象の発生状況を確認する必要がある。

出典：Nature Medicine論文のEurope PMC書誌情報・抄録。