背景：エピジェネティックな変化が生む増殖シグナルを標的に

進行性のコハク酸脱水素酵素（SDH）欠損消化管間質腫瘍（GIST）の成人24人を対象とした第II相試験で、ロガラチニブ投与後に10人で部分奏効が認められた。線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）を阻害し、エピジェネティックな変化によって活性化した増殖シグナルを遮断する戦略の可能性を示す結果だ。ただし、同時対照群のない小規模試験であり、既存治療より優れていると結論づける段階ではない。

GISTの大半はKITまたはPDGFRA遺伝子の活性化変異によって増殖するが、SDH欠損型は異なる生物学的特性を示す。このサブタイプではKIT標的治療による臨床的利益も概して限られていた。一方、既存薬でまれな奏効や長期の病勢安定が報告されており、完全な治療抵抗性と断定することはできない。

これまでの機序研究によると、SDH機能の喪失により蓄積したコハク酸はDNA脱メチル化酵素を阻害する。過剰なメチル化はFGF3・FGF4遺伝子と周辺の調節シグナルの間にある境界要素を乱し、隣接するエンハンサーがこれらの増殖因子の発現を高める。その結果、がん細胞が分泌した増殖因子が自身のFGFRを刺激するオートクリンシグナルが形成される。今回の試験では、メチル化そのものを元に戻すのではなく、そこから生じるシグナルを阻害する方法を評価した。

主な発見：奏効率41.7%、患者の63%で減量

研究チームは米国11施設で、切除不能な局所進行または転移性のSDH欠損GIST成人24人を登録した。多施設共同の非盲検第II相試験のこのコホートには、同時対照群がなかった。患者の67%は全身療法を受けた経験があり、FGFR1–4阻害薬ロガラチニブを1回800 mg、1日2回経口投与された。主要評価項目は固形がんの治療効果判定基準（RECIST）1.1に基づく画像上の客観的奏効率だった。

2024年8月1日のデータカットオフ時点で、部分奏効は10人に認められ、客観的奏効率は41.7%だった。最良総合効果が病勢安定だった患者は12人、病勢進行だった患者は2人だった。無増悪生存期間（PFS）中央値は31.0カ月で、95%信頼区間は20.2カ月から上限未到達だった。1年PFS率は77.4%（95%信頼区間61.7–97.1%）と推定された。これは全生存期間の改善を証明した結果とは区別する必要がある。

毒性の負担も確認された。全患者に少なくとも1件の有害事象があり、高リン血症は96%、疲労は54%、下痢は50%に認められた。グレード4–5の有害事象はなかったが、63%で減量が行われ、4人は毒性を理由に治療を中止した。研究者らは毒性を概ね管理可能と評価したものの、減量や中止に伴う負担も考慮すべきだ。

意義と展望：他のFGFR阻害薬の臨床検証が課題

今回の結果は、エピジェネティックな変化によって活性化した増殖シグナルも、標的治療を検討する根拠となり得ることを支持する。ただし、患者数とPFSイベント数が少なく、奏効を予測する特定のSDH遺伝子変化や他の分子マーカーは特定できなかった。試験ではメチル化パターンを直接測定していないため、エピジェネティック状態の正常化や可逆性を証明したともいえない。進行後の生検がなく、FGFRと増殖因子の経時測定や進行後のエクソーム解析も実施できなかった。耐性機序の解明は今後の課題として残る。

患者由来腫瘍を移植したマウスモデルでは、ロガラチニブに加えてインフィグラチニブとペミガチニブも腫瘍増殖を抑制した。これは他のFGFR阻害薬を検討する前臨床上の根拠となるが、患者でも同じ効果が得られる証拠ではない。論文には、ロガラチニブの臨床開発はすでに中止されていると明記されている。他のFGFR阻害薬の有効性と安全性を臨床試験で確かめることが、今後の開発における主要な課題となる。

研究デザインと結果は、Nature Medicine掲載の論文全文で確認できる。