移植後の標的治療を妨げる正常造血への毒性

CD33を除去した遺伝子編集造血細胞の移植を受けた高リスク血液がん患者30人全員が、28日以内に好中球生着を達成した。このうち19人にCD33標的薬を維持療法として投与したところ、長期間続く高度の血球減少は認められなかった。ただし、重度の有害事象と死亡も報告されており、あらゆる毒性の回避や抗がん効果の確立を示す結果とは解釈できない。

急性骨髄性白血病（AML）は、同種造血細胞移植後にも再発することがある。残存する白血病細胞を標的とする維持療法が研究されているが、移植した正常細胞まで損傷する血液学的毒性が障壁となっている。CD33はAML細胞だけでなく、正常な骨髄系細胞や前駆細胞にも発現する。CD33標的抗体薬物複合体（ADC）であるゲムツズマブ オゾガマイシン（GO）を移植後に使用すると、重度かつ長期間続く血球減少が起こりうるのはこのためだ。

研究チームは、移植前にドナー細胞からCD33を除去する方法でこの問題に取り組んだ。trem-celは、ヒト白血球抗原（HLA）が一致するドナーのCD34陽性造血幹・前駆細胞をCRISPR–Cas9で編集した製品である。CD33タンパク質が作られないようにし、移植片由来の正常造血細胞を、その後のCD33標的治療から保護する設計だ。

30人全員が生着し、維持療法を受けた19人で保護の兆候

Nature Medicineに発表された本研究は、多施設共同、非無作為化、非盲検の第1/2a相初回ヒト試験である。再発リスクが高い成人AML患者29人と骨髄異形成症候群（MDS）患者1人が、骨髄破壊的前処置後にtrem-celの移植を受けた。主要評価項目は移植後28日までの好中球生着で、絶対好中球数が1マイクロリットル当たり500個以上に達し、その状態が3日連続することと定義された。

30人全員がこの基準を満たし、生着までの期間の中央値は10日だった。ただし、すべての血球が例外なく回復したわけではない。血小板回復が遅れた患者が1人、二次性生着不全を来した患者が1人おり、両者には追加の造血細胞が投与された。

GO維持療法は、病状や血球回復などの基準を満たした患者で、移植のおよそ60日後に開始された。19人が28日ごとに1回当たり0.5–2.0 mg/m²の投与を受け、投与回数の中央値は4回だった。第2相試験の推奨用量は2.0 mg/m²に設定された。用量漸増段階では用量制限毒性はなく、維持療法中の好中球数と血小板数は、長期間続く高度の低下を伴わずに維持された。GO投与後にCD33陰性骨髄系細胞の割合が増えたことも、編集細胞が保護される可能性を裏付けた。

血液学的保護と全体的な安全性・抗がん効果は別の問題

試験全体では、グレード2–4の急性移植片対宿主病（GVHD）が6人に発生し、このうち2人はグレード3–4だった。GO維持療法を受けた19人のうち11人で、GOに関連するグレード3以上の有害事象が報告された。移植後100日を過ぎてから発生した移植関連死は、腎不全、類洞閉塞症候群／肝静脈閉塞症（SOS/VOD）、敗血症によるものがそれぞれ1件だった。このうちSOS/VODによる死亡はGO関連と評価された。造血細胞を保護しても、肝毒性など他のリスクはなくならなかった。

GO維持療法を受けた患者のうち3人が再発した。生存患者の追跡期間の中央値は7.9カ月で、研究は資金上の理由から早期終了した。小規模で患者背景にばらつきがあり、同時対照群もないため、再発予防や生存改善への効果は確定できない。今回の結果は、編集した移植片の生着と、その後の標的治療中の血液学的保護を支持する初期の臨床的根拠である。長期安全性と抗がん効果は、より大規模な研究で検証する必要がある。

研究デザインと結果は、Nature Medicine原著論文および提供されたEurope PMC公開全文で確認した。