背景

ミオスチンは、MSTN遺伝子によって産生されるタンパク質であり、ActRIIシグナル伝達を刺激することで、骨格筋の成長と分化を抑制します。マウスでは、MSTNの欠失により筋肉量が2倍以上に増加しますが、ヒトでは、先天性筋肥大症の数例に限られた報告しかありません。成人におけるミオスチン阻害抗体は、筋肉量をわずか2〜4％しか増加させず、動物実験とは大きく異なります。

最近、グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1R）アゴニストが、この経路に再び注目を集めています。GLP-1R薬による体重減少の最大3分の1は、骨格筋量の減少によるものである可能性があります。特に、筋肉の回復が遅い高齢者は、肥満治療後にサルコペニアのリスクが高まる可能性があります。しかし、ヒトにおける稀なMSTN変異の影響と長期的な安全性を評価するには、以前の研究よりもはるかに大規模なサンプルサイズが必要です。

主要な発見

研究者らは、合計110万人の11のコホートからのエクソームを分析しました。506種類の稀なMSTN変異（アレル頻度<0.5％）を持つ13,454人のうち、38種類は機能喪失変異、188種類はタンパク質機能の低下を引き起こす変異であると予測されました。機能喪失変異を持つ個人の全体的な体重に差はありませんでしたが、バイオインピーダンス分析で測定した体脂肪率が低く、除脂肪体重が高くなりました。統計的有意差は、体脂肪率でP=2.2×10⁻⁷、握力でP=1.5×10⁻⁷でした。

UKバイオバンクの77,572人の参加者からの全身Dixon MRIスキャンを、2種類の深層学習セグメンテーションモデルを使用して分析しました。その結果、変異を持つ個人のいくつかの筋肉群における筋肉水分量が増加し、脂肪組織量と筋肉内脂肪の浸潤が減少することが示されました。機能喪失に近い変異を持つヘテロ接合体は、総筋肉量が5〜8％多く、大臀筋などの一部の筋肉群では10％以上増加しました。

Arg65His、Thr115Met、Ile225Thr、Arg283Cysの4つの変異が、筋肉増加シグナルを促進しました。比較的頻度の高いIle225Thr変異の効果は、Arg283Cysの約20％であり、MSTN阻害の程度と筋肉量の間に用量反応関係があることを示唆しています。Arg65Hisのヘテロ接合体である1人の個体では、予想よりも体脂肪率が31.8％低く、除脂肪体重が12.3％高くなりましたが、これは単一の症例であり、効果の大きさを確認するには不十分です。

意義と展望

これらの結果は、生涯にわたる部分的なミオスチン阻害が、ヒトにおいて筋肉量と筋力を増加させ、同時に脂肪量を減少させるという大規模な遺伝的証拠を提供します。心臓MRIでは心室壁肥大の兆候は見られず、心不全、肥大型心筋症、または生殖マーカーとの強い関連性もありませんでした。これは、薬物による阻害の長期的な安全性を間接的に支持するものですが、遺伝的変異を持つ個体における生涯にわたる曝露は、成人における薬物投与と同等ではありません。

ウエスト・ヒップ比とグリコ化ヘモグロビンには保護傾向が見られましたが、糖尿病または心血管疾患のリスクを軽減できることを確認するのに十分な統計的証拠はありませんでした。3つの変異の頻度も非常に低く、0.01％未満でした。研究者らがAlphaFold2を使用して提案したタンパク質安定化および凝集メカニズムも、細胞および生化学実験によって確認する必要があります。この研究は、有効性を証明する臨床試験というよりも、適切なミオスチン阻害の程度とミオスチン阻害薬の評価パラメータを決定するためのヒト遺伝地図であると言えます。 オリジナル記事