배경

마이오스타틴은 MSTN 유전자에 의해 생성되는 단백질로, 액티빈 II형 수용체(ActRII) 신호를 자극하여 골격근의 성장과 분화를 억제한다. 쥐에서 MSTN을 제거하면 근육량이 두 배 이상 증가하지만, 사람의 경우 선천성 근육 비대를 보이는 소수의 사례에 국한되어 있다. 성인 대상 마이오스타틴 차단 항체는 근육량을 2~4% 정도 증가시키는 데 그쳐 동물 실험 결과와 상당한 차이를 보였다.

최근 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R) 작용제의 보급으로 인해 이 경로가 다시 주목받고 있다. GLP-1R 약물로 인한 체중 감소의 최대 3분의 1은 골격근 손실에서 비롯될 수 있기 때문이다. 특히 근육 회복력이 낮은 고령자는 비만 치료 후 근감소증의 위험이 커질 수 있다. 그러나 희귀 MSTN 변이의 인체 효과와 장기적인 안전성을 평가하려면 기존 연구보다 훨씬 더 큰 규모의 표본이 필요하다.

핵심 발견

연구진은 11개의 코호트, 총 110만 명의 엑솜 데이터를 분석했다. 대립유전자 빈도가 0.5% 이하인 MSTN 비동의 변이 506종을 가진 사람은 13,454명이었으며, 이 중 38종은 예측 기능 상실 변이, 188종은 단백질 기능을 저하시킬 것으로 분류되었다. 기능 저하 변이를 가진 사람들은 체중에는 차이가 없었지만, 생체전기저항법으로 측정한 체지방률이 낮고 제지방량이 많았다. 연관성의 통계값은 체지방률에서 P=2.2×10⁻⁷, 악력에서 P=1.5×10⁻⁷이었다.

영국 바이오뱅크 참여자 77,572명의 전신 딕슨 자기공명영상(MRI)에 두 종류의 딥러닝 분할 모델을 적용했다. 분석 결과, 변이를 가진 사람들은 여러 근육군에서 근육 수분 부피가 증가하고 지방 조직 부피와 근육 내 지방 침윤이 감소했다. 기능 상실에 가까운 변이의 이형접합체를 가진 사람들은 전체 근육량이 평균 5~8%, 특히 둔근과 같은 일부 근육군에서는 10% 이상 더 많았다.

Arg65His, Thr115Met, Ile225Thr, Arg283Cys 등 네 가지 변이가 근육 증가 신호를 유도했다. 비교적 흔한 Ile225Thr의 효과는 Arg283Cys의 약 20%로 나타나, MSTN 기능 저하 정도와 근육량 사이의 용량-반응 관계를 뒷받침했다. Arg65His 동형접합체를 가진 한 사람은 예상보다 체지방률이 31.8% 낮고 제지방량이 12.3% 더 많았다. 그러나 단일 사례이므로 효과 크기를 확정할 근거는 아니다.

의미와 전망

이번 결과는 평생 지속되는 부분적인 마이오스타틴 억제가 사람에서도 근육량과 근력을 증가시키고 동시에 지방량을 감소시킬 수 있다는 대규모 유전학적 증거이다. 심장 MRI에서는 심실벽 비후 신호가 관찰되지 않았고, 심부전, 비후성 심근병증 또는 생식 관련 지표와 뚜렷한 연관성도 없었다. 이는 장기적인 약물 억제의 안전성을 간접적으로 뒷받침하지만, 유전 변이 보유자의 평생 노출과 성인기 약물 투여를 동일하게 볼 수는 없다.

허리-엉덩이 둘레 비율과 당화혈색소에서는 보호적인 경향이 나타났지만, 당뇨병이나 심혈관 질환 위험 감소를 확정할 정도의 통계적 근거는 확보하지 못했다. 변이 세 종류의 빈도도 0.01% 미만으로 매우 낮았다. 연구진이 알파폴드2로 제안한 단백질 안정화 및 응집 기전은 세포 및 생화학 실험으로 확인해야 한다. 이번 연구는 치료 효과를 입증한 임상 시험이라기보다는, 마이오스타틴 차단제의 적절한 억제 강도와 평가 지표를 결정하는 인체 유전학적 지도에 가깝다. 원 연구