背景：既存の運動ニューロンはどう新たな性質を得るのか

線虫の既存の運動ニューロンがコリン作動性の性質を保ったままセロトニン再取り込み能を獲得し、外部セロトニンに対する産卵反応を変えうることを示した研究がPNASに掲載された。研究チームは、遺伝子発現を抑制するエピジェネティックな調節と、発現を制御する配列であるエンハンサー（enhancer）が、この性質の環境依存的な発現と持続的な発現にそれぞれどう関与するかを調べた。

神経系の進化では、安定した細胞機能と新たな性質の獲得がどう両立するかが重要な問いとなる。研究対象の線虫Caenorhabditis elegansのVC4・VC5は産卵回路に属するコリン作動性運動ニューロンで、神経伝達物質としてアセチルコリンを使う。研究チームは、通常はセロトニン染色が弱く個体差もあるこれらの細胞がどのような条件でセロトニンを蓄積するのか、近縁種では同じ性質がどう現れるのかを比較した。

主な発見：抑制機構とエンハンサー置換で確認された再取り込み能

C. elegansでは、ヒストンH3の9番目のリジンのメチル化（H3K9me）経路がセロトニン再取り込み能を抑制していることが示された。この経路の一部の構成要素に変異が生じると、VC4・VC5のセロトニン染色が強まり、該当ニューロンで正常な遺伝子を再び発現させると、この変化は抑制された。セロトニン輸送体遺伝子mod-5/Sertの機能を失わせると、染色は消失した。周囲のセロトニン合成ニューロンであるHSNを除去しても染色が弱まったため、新たに合成するのではなく周囲から再取り込みするという説明が支持された。ただし、H3K9me経路変異体では内在性マーカーを用いてmod-5の発現を直接検出できていない。発現量が低い可能性や、輸送体活性が間接的に変化した可能性は残る。

26種を比較したところ、Angaria系統の5種ではVC4・VC5に強いセロトニン染色が認められた。C. angariaの該当ニューロンはコリン作動性マーカーも維持していた。これは、既存の細胞としての性質を捨てて別の細胞へ転換したのではなく、再取り込み能が加わったという解釈と一致する。

因果関係を示す主要な実験は、調節配列の置換だった。C. elegansのmod-5第1イントロンをC. angariaの配列に置き換えると、VC4・VC5で強いセロトニン染色が生じた。この領域のエンハンサーが既存の遺伝子調節ネットワークに組み込まれて機能する、という解釈である。転写因子UNC-4の欠損、または予測された結合部位の変異でエンハンサーレポーター活性が消失した結果も、この解釈を支持する。

行動実験では、外部セロトニンに2時間曝露した際の産卵誘導の変化を測定した。VC4・VC5でmod-5を発現させたC. elegansでは、対照群より産卵の増加が小さかった。反対に、C. angariaでmod-5を欠失させると、産卵誘導を緩衝する能力が失われた。高濃度の環境セロトニン下で1世代飼育したC. elegansでも、セロトニン染色の増強と産卵反応の緩衝が認められた。この緩衝反応はmod-5欠損で消失し、UNC-4欠損では低下した。

意義と展望：環境応答と進化的な固定を結び付ける

今回の結果は、既存の運動ニューロンに加わる性質が、環境に応じて変化したり、調節配列の違いによって持続したりしうることを示している。研究で確認された変化は、既存の産卵回路ニューロンにおける再取り込み能と行動反応である。

環境中のセロトニンがH3K9me調節やmod-5発現につながる中間機構は、まだ明らかになっていない。自然環境でこの性質が生存や繁殖に有利となるのか、環境依存的な状態がAngaria系統の持続的な性質に先行したのかも未確定である。哺乳類のセロトニン輸送体調節にも同様の原理が当てはまる可能性は、今後検証すべき仮説にとどまる。

研究内容はPNAS論文の公開全文で確認できる。