배경

중추신경계(CNS) 질환 치료를 위한 유전자 전달 기술은 의학계의 오랜 목표였다. 그러나 뇌로 향하는 약물은 뇌혈관장벽(BBB)이라는 강력한 장벽에 부딪히게 된다. 외부 물질의 침입을 막는 이 미세한 혈관 구조물 때문에 치료용 유전자가 뇌 안쪽으로 진입하는 것이 거의 불가능했다. 혈관에 직접 유전자 전달체를 투여하는 전신 투여 방식도 뇌에 도달하는 약물 양이 매우 적다는 한계가 있다. 약물 투여량을 늘리면 간이나 신장과 같은 다른 장기에 축적되어 원치 않는 부작용을 유발할 위험이 커진다.

더욱이 뇌 조직 내부에 약물을 전달하더라도 특정 세포에만 선택적으로 유전자를 전달하는 것은 쉽지 않다. 특히 신경세포를 지지하고 뇌의 항상성을 유지하는 신경교세포는 여러 유전 질환의 핵심 발병지로 지목된다. 이 세포들을 표적으로 삼아 치료 유전자를 넓은 범위에 균일하게 전달하는 기술은 지금까지 존재하지 않았다. 기존의 국소 주입법은 바늘이 삽입된 좁은 부위에만 약물이 머물러 광범위한 뇌 영역으로 퍼지지 못하는 문제가 있었다. 따라서 뇌 전체에 위치한 교세포를 정밀하게 표적화하면서 전신 부작용을 최소화할 수 있는 새로운 전달 경로 개발이 시급하다.

핵심 발견

미국 로체스터 대학교(University of Rochester) 메디컬 센터의 스티브 골드먼(Steven A. Goldman) 교수와 마이켄 네더가드(Maiken Nedergaard) 교수 공동 연구팀은 이러한 두 가지 난제를 결합형 유전자 전달 플랫폼으로 해결했다. 연구 과정에서 이들은 인간 신경교전구세포(hGPC)를 이식하여 인간 뇌 세포가 자라는 특수한 키메라 마우스 모델을 활용했다. 이 모델의 뇌 속에 아데노연관바이러스(AAV) 5형 기반의 캡시드 라이브러리를 주입한 후, hGPC에만 특이적으로 결합하여 복제되는 바이러스를 선별했다. 생체 내(In vivo) 스크리닝 결과, PDGFRA 프로모터로 구동되는 크리-재조합효소(Cre-recombinase)를 발현하는 인간 교세포에 높은 결합력을 지닌 최적의 캡시드 변이체를 선별하는 데 성공했다.

연구팀은 표적 AAV 변이체의 전달력을 극대화하기 위해 뇌의 천연 순환계인 글림패틱 시스템(Glymphatic system)에 주목했다. 먼저 이들은 약물을 뇌척수액(CSF)이 직접 흐르는 소뇌수조(Intracisternal) 공간에 주입했다. 투여와 동시에 혈액 내 용질 농도를 높이는 전신 고삼투압(Systemic hypertonicity) 상태를 유도하는 과정이 수반된다. 삼투압 변화는 뇌 조직의 수분을 끌어당겨 혈관주위공간(Paravascular space)으로 유입되는 뇌척수액의 순환 속도를 비약적으로 가속한다. 이처럼 수동적 흐름을 따라 들어간 AAV 변이체는 BBB의 장벽을 피해 뇌 전체 피질 깊숙한 곳까지 막힘없이 퍼져 나갔다. 간을 비롯한 체내 주요 장기로 바이러스가 새어 나가는 현상은 차단되었지만, 뇌 내 신경교세포 전달 효율은 기존 AAV5에 비해 월등히 높아진 결과를 얻었다.

의미와 전망

이번 연구는 뇌 전체에 퍼져 있는 신경교세포를 유전적으로 재설계할 수 있는 도구를 제공했다는 평가를 받는다. 다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)과 같이 신경을 둘러싼 수초가 파괴되는 탈수초 질환이나 헌팅턴병(Huntington's disease)과 같은 신경퇴행성 질환 치료에 즉각적으로 적용될 수 있는 길이 열렸다. 비정상적인 신경교세포를 정상 유전자로 치료하거나, 변이된 유전자를 제거하는 유전자 가위를 전달하는 임상 시험의 구체적인 계획이 마련되었다. 뇌압을 조절하여 뇌의 자연스러운 청소 경로를 활성화하는 글림패틱 자극법은 유전자 치료 효율을 높이는 보편적인 방법론으로 자리 잡을 것으로 기대된다.

그러나 실제 환자에게 적용하기까지는 극복해야 할 과제가 여전히 존재한다. 전신 고삼투압을 유도하기 위해 마니톨 등을 투여하는 방식이 인간 환자에게 생리학적으로 안전한지 엄격하게 검증해야 한다. 또한 설치류인 키메라 마우스와 인간은 뇌의 부피와 혈관주위공간의 구조적 척도가 크게 다르다. 따라서 영장류와 같은 대동물 모델에서도 글림패틱 흐름에 의한 유전자 전달이 균일하게 발생하는지 입증하는 후속 연구가 필요하다. 이러한 제약 조건을 해결한다면 중추신경계 약물 전달 분야에서 가장 정교하고 안전한 치료 기법으로 자리 잡을 것으로 전망된다.