酵素欠損と中枢神経系治療の限界

脂質ナノ粒子（LNP）に封入したmRNA製剤が、ムコ多糖症I型ハーラー症候群（MPS I-H）の新生仔マウスで、一部脳領域の蓄積物を減らし、行動試験の成績を改善した。ヒトでの治療効果を確認した研究ではなく、新生仔マウスに反復投与した条件での結果である。

MPS I-Hは、α-L-イズロニダーゼ（IDUA）の欠損によってグリコサミノグリカン（GAG）が蓄積する重篤なリソソーム蓄積症である。中枢神経系を含む複数の臓器に進行性の損傷を引き起こす。早期の造血幹細胞移植が主要な疾患修飾治療として用いられるが、臨床上の課題は残る。既存の酵素補充療法は血液脳関門のため中枢神経系への効果が限られ、関門通過を目指す新たな製剤も開発されている。

肝臓送達型mRNA製剤の反復投与結果

研究チームはイオン化脂質をスクリーニングし、肝臓への送達に最適化したLNPを開発した。これに、血液脳関門を通過するメラノトランスフェリンペプチド（MTfp）と融合したヒトIDUAをコードするmRNAを搭載した。関門通過を狙った設計は産生される融合酵素に施されており、LNP自体が脳へ直接送達されたことを示す結果と解釈すべきではない。

製剤は新生仔MPS I-Hマウスに1.0 mg/kgの用量で2週間ごとに4カ月間、静脈内投与された。研究者らは血清および肝臓でIDUA酵素活性が有意に上昇したと報告した。尿および末梢組織のGAG蓄積も減少し、脳では嗅球、海馬、小脳で減少が認められた。脳全体やすべての組織から蓄積物が除去されたという意味ではない。

心エコー検査とマイクロCTで評価した心臓および骨格の発達も有意に改善した。遅延場所見本合わせ乾式迷路試験（Delayed-Matching-to-Place dry maze test）では成績が向上し、認知機能の改善を裏付けた。ただし、抄録には各指標の効果量や正常水準まで回復したかどうかは示されていない。

ヒトへの応用前に確認すべき課題

今回の結果は、酵素を補充するmRNA製剤が、末梢組織だけでなく中枢神経系の一部の病理所見や行動指標も改善する可能性を示している。しかし、既存治療より優れているか、ヒトでも同様の効果が得られるかは確認されていない。

入手できた資料は、学術誌Human Gene Therapyの書誌情報と抄録である。サンプル数、対照群の構成、詳細な統計、安全性評価の結果は、この資料だけでは判断が難しい。研究者らは製剤の安全性を肯定的に評価したが、それをヒトへの反復投与の安全性にまで広げたり、血液脳関門の課題が解決したと結論づけたりする根拠は不足している。今後の開発では、効果の持続性、反復投与時の安全性、ヒトに適用可能な送達特性を検証する必要がある。

出典：Human Gene Therapy論文抄録