背景

精神医学の診断体系は、19世紀末にエミール・クレペリン（Emil Kraepelin）が統合失調症と双極性障害をそれぞれ独立した疾患として定義したことで基礎が築かれた。しかし現代の分子遺伝学的研究は、これらの疾患が遺伝的脆弱性をある程度共有していることを示している。つまり、両疾患は明確に分離されず、同一の遺伝的連続線上にある可能性がある。遺伝的変異が重複して現れる特性は、臨床現場での正確な診断を困難にしている。特に症状が最初に発現する初期段階では、患者がどちらの疾患に属するかを臨床的観察だけで判別するのは難しい。

従来のゲノム解析技術もこの問題を解決するには限界があった。従来の多因子リスクスコア（Polygenic Risk Score, PRS）は、特定の疾患群と健常な対照群を一対一で比較する分析法を用いていたためである。例えば、統合失調症患者と対照群を比較して得られた予測スコアは、双極性障害との鑑別診断には有用な情報を提供できなかった。患者が保有する遺伝的変異が両疾患のリスクを同時に高める場合、従来の予測スコアでは明確な判定が不可能だった。そのため、複数疾患の遺伝的相関関係を統合的に計算し、細かい疾患を識別する多次元予測モデルが継続的に求められてきた。

核心的発見

オランダ・アムステルダム自由大学（Vrije Universiteit Amsterdam）のバウター・ペイロット（Wouter J. Peyrot）博士とアメリカ・ハーバード公衆衛生大学院のアルケス・プライス（Alkes L. Price）教授の研究チームは、複数疾患のリスクと遺伝子変異の相関関係を総合的に評価する統計モデルを開発した。この技術は「鑑別診断多因子リスクスコア（Differential Diagnosis–Polygenic Risk Score, DDx-PRS）」と名付けられ、複数の精神疾患の遺伝的共分散構造を扱う。研究チームは、疾患ごとに計算された既存の予測値を組み合わせ、患者が統合失調症、双極性障害、うつ病、対照群のいずれに近いかを確率として導き出すベイズ計算体系を完成させた。

研究チームは、精神疾患ゲノムコンソーシアム（Psychiatric Genomics Consortium, PGC）に登録された患者11,460人の遺伝データを用いて性能試験を実施した。分析結果では、他の疾患および対照群から特定の疾患を分類する性能を示す受信者動作特性曲線下面積（Area Under the ROC Curve, AUC）は、統合失調症（SCZ）で0.66、双極性障害（BIP）で00.64、主要うつ病（MDD）で0.59を記録した。健常な対照群を鑑別する分類性能は0.68であった。

この統計技法は、予測性能の信頼性を示す補正状態が安定的であると評価されている。モデルが導き出したリスク確率が、実際の患者集団の疾患比と整合性を示しているためである。また、臨床調整用の追加データを投入することなく、要約された統計データだけで学習が完了するため、臨床応用が容易である。

意義と展望

今回の予測モデルの開発は、主観的判断に偏っていた精神疾患の診断にゲノムベースの客観的基準を提供したと評価されている。身体的診断指標が不足していた精神医学分野において、遺伝情報の実質的な応用可能性を示した結果である。特に疾患発生の初期段階で医療従事者が先制的に処方方針を決定する補助ツールとして定着するものと期待されている。

ただし、診療現場で単独の診断ツールとして直ちに活用するには改善すべき点が存在する。信頼性のある単独基準となるには、AUC値が最低0.8を上回らなければならないが、今回のモデルの結果はそれに達していない。研究チームは、遺伝的リスク度に患者が置かれた環境要因と行動症状の変化様相を統合する複合アルゴリズムの構築を計画している。さらに、非ヨーロッパ系の遺伝データを補強し、多様な人口集団を包括するようにする後続研究が求められる。