背景

ウシ痘（天然痘、痘瘡）やモンキーポックス（Mpox）を含むポックスウイルスは、大きな二本鎖DNA（dsDNA）ウイルスであり、宿主細胞の細胞質内で複製されます。感染後、ゲノムは緻密なタンパク質コア内に保護された状態で存在し、初期の転写によって生成されたウイルス性メッセンジャーRNA（mRNA）は外部に放出されます。しかし、コア壁を貫通するチャネルの構造と分子組成は、未だ解明されていません。既存の構造生物学的手法では、分離されたウイルスの断片的な構造しか捉えられておらず、細胞感染中の複合体の実際の活性を解明できていません。したがって、ポックスウイルスの複製メカニズムを根本的に理解するためには、コア壁ナノゲートの実際の三次元構造を決定する必要があります。

主要な発見

英国のフランシス・クリック研究所の研究チームは、クライオ電子断層撮影（cryo-ET）とサブ断層平均化（STA）技術を用いて、ワクシニアウイルス（VACV）コア壁のポータル複合体の構造を明らかにしました。解析の結果、複合体の全体的な分解能は7.1オングストローム（Å）、内部ポアの分解能は4.9Åであることが判明しました。 この複合体は、E8、E6、L3という3つの保存されたウイルス性タンパク質が結合した六量体構造をしています。ポアの中心を形成するE6タンパク質は、コア壁のスカフォールド層と相互作用し、フレームワークを形成します。E8タンパク質は、このシリンダーの外側、細胞質方向にリングを形成し、L3タンパク質は二量体の六量体として内部に結合しています。 特に、L3タンパク質はチャネルの最も狭い領域を形成し、宿主細胞の免疫因子であるTRIM5αの標的となります。ポアの形状と電気的特性は、単鎖RNAのみを選択的に通過できるように設計されています。このフィルターシステムは、内部のdsDNAを保護しながら、mRNAが細胞質に放出されることを可能にします。研究チームは、コアあたり約20個のポータルが存在し、ゲノム放出を担うD5ヘリカーゼがE8リングに結合し、チャネルの開口をトリガーすることを確認しました。

意義と展望

本研究で明らかにされた三次元構造は、ポックスウイルスがcGASなどの宿主細胞の免疫センサーを回避し、生存するための物理的なメカニズムを理解するための鍵となります。ウイルスは、そのゲノムを堅牢なコア壁と微細なフィルターを備えたポータルで完全に隠蔽し、転写物のみを細胞質に放出します。 このメカニズムは、天然痘およびMpoxの治療薬開発のための新たな手がかりを提供します。E8リングとD5ヘリカーゼの結合を阻害したり、L3タンパク質を標的とした化合物を設計することで、ウイルスのゲノム放出を根本的に阻害できる候補物質を開発できる可能性があります。 ただし、このモデルにおけるワクシニアウイルスの構造は、変異ポックスウイルスやモンキーポックスウイルスの微妙な違いを完全に反映しているとは限りません。将来克服する必要がある限界は、実際の感染環境におけるポアの開閉の動的な変化をリアルタイムで観察できないことです。