背景

哺乳類の進化史において、大脳皮質の飛躍的な拡大と溝（しわ）の形成は、高度な認知機能の発達を導いた核心的な出来事とされる。マウスなどの齧歯類は脳の表面が滑らかである一方、ヒトを含む霊長類は、限られた頭蓋内の空間に膨大な神経細胞を配置するために、皮質を精巧に折り畳む手法を選択した。神経生物学界では、このような形態学的な飛躍は神経幹細胞の増殖周期や分裂様式の違いに起因すると推測されてきたが、どのような遺伝的変化が皮質拡大の引き金となったのかは、長年の難題であった。

従来の研究は、主に実験用マウスとヒトの脳の直接比較に依存していた。両種の間には9,000万年にも及ぶ進化的な隔たりがあり、数千もの遺伝子発現の差を生じさせている。そのため、大脳の溝形成を直接誘発した要因のみを特定するには構造的な限界があった。マウスと霊長類の中間段階に位置するモデル生物に基づいた、精密な比較分析体系が求められていた背景がある。霊長類の最も近い外群であり、滑らかな脳を持つ哺乳類であるツリーシュリュー（tree shrew）は、両系統間の蓄積されたノイズを排除し、進化的な転移過程を捉える決定的な手がかりとして注目された。

核心的な発見

研究チームは、ツリーシュリュー、マウス、アカゲザル、ヒトを用いた多種比較ゲノム解析を構築し、皮質拡大と直接連動する遺伝子を追跡した。皮質形成期の神経上皮細胞および放射状グリア（radial glia）のトランスクリプトームを系統別に交差検証した結果、サイクリンB1相互作用タンパク質1（CCNB1IP1）遺伝子が、霊長類系統において特異的に発現レベルが急増していることを捉えた。細胞周期の調節因子として知られるCCNB1IP1は、細胞分裂装置の安定性と分裂速度を制御するタンパク質である。

進化の過程で現れた発現調節の原因を究明するため、非コード調節領域の塩基配列の分析が行われた。霊長類系統で特異的に獲得されたシス調節エレメント（cis-regulatory element）内の塩基置換が、転写因子の結合親和性を高め、神経発生期のCCNB1IP1の転写を促進するパターンが観察された。大脳オルガノイドと形質転換モデルを用いた機能検証においても、明確な結果が得られた。非霊長類の細胞に霊長類特異的な調節配列とCCNB1IP1を発現させたところ、神経前駆細胞の増殖周期が短縮し、放射状グリアが外側へと拡張して、溝に似た皮質の屈曲構造が誘導された。逆に、霊長類オルガノイドにおいて当該遺伝子の発現を抑制した場合には、皮質表面の拡大が有意に鈍化する傾向が見られた。

意義と展望

今回の成果は、大脳皮質の拡大という巨大な形態学的変革が、多数の遺伝子の全面的な再編によるものではなく、細胞周期を司る核心的な遺伝子のシス調節配列の変異によって引き起こされたことを明確に示している。霊長類の複雑な脳構造を形成した分子的な基盤を、単一の調節軸という観点から具体化したと評価されている。あわせて、中間分類群であるツリーシュリューを対照群として配置する研究戦略の有効性を立証したことで、今後の進化発生生物学分野における方法論的な地平を広げた。

臨床的な観点からは、小頭症（microcephaly）や滑脳症（lissencephaly）といった先天的な神経発達疾患の病因メカニズムを再解釈するための端緒を提供する。神経前駆細胞の増殖失敗による皮質奇形患者群において、CCNB1IP1の調節ネットワークの異常の有無を点検する根拠が整った。ただし、実験室環境のオルガノイドモデルが、実際の胎児の脳で起こる長期的な神経移動やシナプス形成の全過程を完全に再現できていないという限界は残る。皮質の溝形成に関与する力学的な物理力や血管新生などの微細環境要因との相互作用を統合的に解明する、後続の研究が求められる課題である。