mTOR 阻害剤（mTORis）は、Food and Drug Administration（FDA）によって承認された、進行性胃腸膵神経内分泌腫瘍（GEP-NETs）の治療法ですが、その臨床的有効性は、転移性反応と獲得性耐性によって制限されることがよくあります。感受性を高める共標的を発見するために、キノームワイドCRISPR-Cas9スクリーニングを行い、GEP-NETsにおける重要な脆弱性として、脂質キナーゼPIKfyveを同定しました。PIKfyveは過剰発現しており、mTOR-SREBP1軸を介した脂質生合成調節に関与しています。機序的には、PIKfyve阻害はリソソーム介在性フェリチン分解を損なうことで、mTORi誘発性フェリチノファジーによって引き起こされる代謝ストレスを増幅します。mTORとPIKfyveの共阻害は、脂質および鉄代謝を協同的に破壊し、前臨床GEP-NETモデルにおける腫瘍抑制と生存率の改善につながります。これらの発見は、mTOR阻害剤耐性を克服するための代謝共標的としてPIKfyveを指名し、mTOR駆動性悪性腫瘍における組み合わせ療法の合理性を提供します。