背景

2件の第III相試験で、経口ポボルシチニブは中等度・重症の化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa、HS）患者における12週時点の病変改善反応率を、プラセボと比べて有意に高めた。HSは、強い痛みを伴う結節、膿瘍、膿が排出される瘻孔、瘢痕を特徴とする慢性炎症性疾患だ。痛みに加え、膿や臭いも患者の社会生活に大きな負担を与える。治療選択肢は増えているものの、満たされていない医療ニーズは依然として大きい。論文では、中等度・重症HSの承認治療として、腫瘍壊死因子（TNF）またはインターロイキン17（IL-17）を標的とする皮下注射の生物学的製剤が挙げられている。既存治療に反応しない患者や、時間とともに効果が弱まる患者もいる。注射を避けたい患者にとっては、投与方法も治療選択の障壁となる。

主な結果

Nature Medicineに掲載された今回の研究では、選択的ヤヌスキナーゼ1（JAK1）阻害薬ポボルシチニブ（povorcitinib）を評価した。同じ設計の無作為化二重盲検プラセボ対照試験STOP-HS1とSTOP-HS2には、それぞれ成人608人、619人が参加した。対象は、既存の全身治療で効果が不十分だった患者、治療に不耐容だった患者、または治療が禁忌の患者だった。

患者はポボルシチニブ45 mgまたは75 mgを1日1回服用するか、プラセボを投与された。治療期間全体は54週だったが、プラセボとの比較は最初の12週に限られた。その後、プラセボ群の患者も事前に割り付けられた用量のポボルシチニブに切り替え、42週間治療を続けた。

主要評価項目は、12週時点の化膿性汗腺炎臨床反応50（Hidradenitis Suppurativa Clinical Response 50、HiSCR50）達成率だった。これは、膿瘍と炎症性結節の合計数が治療前から50％以上減少し、膿瘍と排膿瘻孔の数がそれぞれ治療前より増加しないことを条件とする。新しい病変の発生自体を認めない定義ではない。STOP-HS1では、HiSCR50達成率は45 mg群で40.2％（204人中82人）、75 mg群で40.6％（202人中82人）、プラセボ群で29.7％（202人中60人）だった。STOP-HS2では、45 mg群と75 mg群はいずれも42.3％（208人中88人）、プラセボ群は28.6％（203人中58人）だった。両試験とも、両用量でプラセボに対する統計学的に有意な改善が確認された。

排膿瘻孔の減少、痛みや生活の質の改善も観察された。ただし、主要な副次評価項目のすべてで、両試験において一貫して統計学的有意性が得られたわけではない。例えばHiSCR75は、HiSCR50と同じ病変数増加の制限を設けたうえで、膿瘍と炎症性結節の合計数に75％以上の減少を求める指標だ。STOP-HS2では両用量で有意だったが、STOP-HS1では多重検定を考慮した基準を満たさなかった。反応は54週まで続き、排膿瘻孔の減少は概して75 mg群で大きかったものの、長期有効性は記述統計として示され、用量間の正式な比較検定は行われていない。

プラセボから切り替えた患者を含む54週の統合安全性解析では、治療中に発現した重篤な有害事象は45 mg群で5％、75 mg群で6％だった。よくみられた有害事象のざ瘡は、それぞれ17％、20％で報告された。原因不明の死亡が1件あったが、研究者は治療との関連なしと判断した。新たな、または予想外の安全性シグナルは報告されなかった。

意義と今後

今回の結果は、中等度・重症HSに対する1日1回経口投与の治療候補について、臨床的根拠を加えるものだ。ポボルシチニブは細胞内酵素JAK1を阻害し、炎症性サイトカインのシグナル伝達を調節する。ただし、既存の注射薬との直接比較試験ではないため、注射薬より優れている、あるいは注射薬に取って代わると解釈するのは難しい。

長期成績についても、12週以降はプラセボとの比較がなく、途中で試験を中止した患者の影響を受ける。新たな安全性シグナルがなかったとの報告は、心血管イベント、血栓、感染のリスクがないことを意味しない。重大な心血管疾患や血栓の既往などがある患者が除外されていたという限界も考慮する必要がある。今後の研究と規制審査では、長期の利益とリスク、適切な用量、対象となる患者をさらに明確にする必要がある。

出典：Nature Medicine掲載論文、Europe PMC公開全文。