背景

膵臓がんは5年生存率が10％前後と、代表的な難治性がん種と分類されている。患者の90％以上にがんを引き起こす遺伝子RASの突然変異が確認されているが、長期間にわたりこのたんぱく質は薬物が結合しにくい構造的特徴から、標的治療薬の開発が困難な領域にとどまっていた。幸い、活性状態のRAS突然変異たんぱく質を多重選択的に阻害する新薬ダラクソナシブ（daraxonrasib）の登場により、膵臓がん治療の新たな指針が期待されている。実際に進行性膵臓がん患者を対象とした臨床研究では、この薬剤が従来の化学療法に比べて患者の生存期間を延長した。

しかし、がん治療において標的治療薬の使用では薬物耐性の発生が避けられない障害である。ダラクソナシブを長期投与された患者のがん細胞は最終的に薬物効果を無効化する迂回経路を発見し、増殖を再開してしまうためである。新薬の治療的恩恵を十分に享受し、生存率を最大化するには、薬物耐性がどのような遺伝的変化として現れるかを明確に解明する必要がある。今回の研究は、患者の臨床サンプルを分析し、ダラクソナシブ耐性の原因を遺伝子レベルで明らかにした点で意義が大きい。

核心的発見

国際学術誌ネイチャー・メディスン（Nature Medicine）に掲載された研究によると、研究チームはダラクソナシブ治療中に疾患が進行した膵臓がん患者の血液から抽出した遊離DNA（cell-free DNA, cfDNA）と治療前後の腫瘍生検組織を比較分析した。この過程で、ダラクソナシブの獲得耐性を誘導する3つの主要な遺伝的変異が明らかになった。

第一の原因は薬物結合部位の構造変化である。ダラクソナシブは細胞内たんぱく質であるシクロフィリンA（Cyclophilin A, CypA）と結合し、三重複合体を形成することで活性化されたRASの作用を阻害する。分析の結果、一部の耐性腫瘍ではRASたんぱく質の64番目のアミノ酸であるチロシンが他のアミノ酸に置き換わる変異（Y64HまたはY64N）が確認された。この変異により、薬物がCypAと結合する空間が破壊され、ダラクソナシブの結合親和性が従来の80％以上低下することが確認された。

第二のメカニズムは標的遺伝子の複製数増加に伴う増幅現象である。薬物耐性が生じた細胞は、阻害剤の効果を相殺するために突然変異KRAS遺伝子の複製数を自ら増やす。標的たんぱく質が異常に増加することで、薬物が細胞内シグナル伝達を完全に阻害できなくなる結果となった。

第三は上流および下流シグナル伝達の迂回経路の活性化である。研究チームは耐性細胞で上皮細胞成長因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）シグナル伝達システムが過剰に活性化されている現象を確認した。また、下流たんぱく質であるBRAF遺伝子に機能喪失型の突然変異が発生し、RAFたんぱく質の二量体形成を誘導していることも明らかにした。これはRASたんぱく質の阻害の有無に関係なく、下流の成長シグナルを継続的にONにさせる結果となる。

研究チームはこれらの耐性原因を克服するため、動物モデルで併用療法の可能性を検証した。ダラクソナシブ単独投与では数週間以内に腫瘍が再び増殖したが、迂回経路を阻害するEGFR阻害薬アファチニブ（afatinib）を併用投与した場合、がん細胞の増殖が継続的に抑制された。この治療組み合わせにより、腫瘍が有意に退縮する優れた抗がん効果が確認された。

意義と展望

今回の発見は、ダラクソナシブの治療的限界を克服する科学的指針を確立した。耐性メカニズムを明確に定義することで、今後、pan-RAS阻害薬を使用する患者に対して個別化された後続治療を提供する基盤が整ったことになる。特に、液体生検技術を活用して患者の耐性プロファイルを先制的に診断し、それに応じた次世代の併用療法を処方する精密医療の実現可能性を証明した。

ただし、実際の臨床応用に到達するには解決すべき課題が存在する。それは、患者個々人に応じて耐性を誘導する遺伝子変異の種類と組み合わせが異なるためである。そのため、一律の併用療法ではなく、患者個別に最適な治療組み合わせをリアルタイムで設計する臨床的難題が続く。複合標的阻害による懸念される副作用や全身毒性も、追加の人体を対象とした臨床試験で解決すべき課題である。研究チームは今後、膵臓がん患者を対象にダラクソナシブとさまざまなシグナル阻害剤の安全な併用濃度を確立する初期臨床研究を計画している。