膜結合型gE・gI複合発現mRNAとCpG免疫増強剤により帯状疱疹の予防効果を向上
背景
水痘・帯状疱疹ウイルス（Varicella Zoster Virus, VZV）は、小児期の水痘感染後、神経節に潜伏したまま免疫力が低下した瞬間に再活性化し、激しい痛みや皮膚病変を引き起こす。高齢化社会の進展に伴い、帯状疱疹（Herpes Zoster, HZ）の罹患率と治療負担は増大している。遺伝子組み換えタンパク質方式の市販ワクチンが登場し、従来の弱毒生ワクチンと比較して優れた予防効果を収めているものの、課題も明確である。強力な免疫原性を引き出すために混合された独自の免疫増強剤により、注射部位の痛み、筋肉痛、発熱などの副反応が頻繁に報告されているためである。
こうした副作用は、高齢層の接種コンプライアンスを低下させ、推奨される2回接種を完遂する割合を阻害する要因となっている。患者が経験する副反応の負担を軽減しつつ、同等以上のウイルス防御免疫を継続的に維持できるワクチン製剤の開発が、継続的に求められてきた背景がある。近年、感染症予防の主軸として浮上しているメッセンジャーRNA（mRNA）技術は、液性免疫と細胞性免疫をバランスよく刺激する特性を持ち、既存のタンパク質製剤の有力な代替案として活発に探索されている流れにある。
核心的な発見
研究チームは、VZV表面の核心的な外皮タンパク質である糖タンパク質E（Glycoprotein E, gE）と糖タンパク質I（Glycoprotein I, gI）の構造的特性に着目し、複数の形態のmRNA候補物質を設計した。ウイルスの細胞侵入と拡散に関与するこれら2つのタンパク質の組み合わせにより、誘導される免疫反応の深さが変化すると判断した。研究チームは、抗原の発現位置と結合方式による免疫原性をマウスモデルを用いて精密に比較した。
実験の結果、細胞膜に位置するように誘導した膜結合型gEが、最も高く持続的な中和抗体反応を引き出した。gI抗原を併せて発現させた場合、ウイルス抑制に不可欠なT細胞免疫反応が大幅に増強される傾向が見られた。複合投与方式による差異も明確な観察点であった。単一抗原の形態や、2つのタンパク質を人工的に繋ぎ合わせた融合形態よりも、膜局在化gEとgI mRNAを脂質ナノ粒子（Lipid Nanoparticle, LNP）で個別に封入して混合投与（gE+gI Lmix）した際、最も強力な細胞性免疫が誘導された結果となった。
研究チームは、細胞性免疫の誘導能を最大化するために、Toll様受容体9（TLR9）のアゴニストであるCpGオリゴデオキシヌクレオチド（CpG-ODN）1018免疫増強剤をさらに配合した。ウイルス未接種のマウスと、先行感染履歴を模倣したマウスの両方において、免疫反応の増幅を確認した。CpG-模した1018を加えた混合製剤は、中和抗体価を大幅に引き上げただけでなく、抗原特異的なインターフェロンガンマ（IFN-γ）を分泌するCD4+およびCD8+ T細胞反応を増幅させ、Th1偏向の免疫プロファイルを確立した。これは、既存の市販タンパク質ワクチンであるシングリックス（Shingrix）投与群と比較して、同等またはそれを上回るレベルであった。安全性評価においても、全身毒性や組織病理学的な損傷は観察されず、優れた耐容性を立証した。
意義と展望
gEとgIの2つの抗原の細胞内膜結合複合発現戦略は、単一抗原ベースの製剤よりも優れた免疫反応を誘発することを証明した。mRNA-LNPプラットフォームと、承認実績のあるCpG-ODN 1018免疫増強剤の組み合わせにより、液性反応と細胞性反応を同時に最高レベルまで引き上げられることを示した結果である。帯状疱疹は潜伏ウイルスの再活性化を抑制しなければならないため、強力なT細胞反応が不可欠であるが、本候補物質はCD4+だけでなくCD8+ T細胞反応まで幅広く誘導するという強みを示した。
実用化段階に到達するまでに解決すべき現実的な課題も存在する。小型齧歯類で確認された免疫原性と安全性が、ヒトの免疫系においても同等のレベルで再現されるかは未知数である。非臨床の霊長類試験を経て、ヒトを対象とした初期臨床試験において、副反応の頻度と免疫反応の長期持続期間を徹底的に追跡する後続の検証が、裏付けとして必要となる課題である。
Herpes zoster (HZ), caused by reactivation of latent varicella zoster virus (VZV), remains a growing health burden. Developing new HZ vaccines with high efficacy and improved tolerability could address limitations of current vaccines and increase vaccination uptake and completion rates. To identify an optimal antigen design, we systematically evaluated multiple mRNA candidates based on VZV glycoprotein E (gE) and I (gI). In mice, membrane-localized gE induced the strongest and most durable antibody responses, whereas inclusion of gI markedly enhanced T-cell responses. Co-delivery of membrane-localized gE and gI (gE+gI Lmix) elicited the most robust cellular responses, outperforming both single-antigen and fusion constructs. We therefore selected gE+gI Lmix for further optimization with CpG oligodeoxynucleotide (CpG-ODN) adjuvants. In both naïve and VZV-primed mice, CpG-ODN 1018 increased neutralizing antibody titers and significantly enhanced antigen-specific CD4
新しく設計された二重抗原mRNAワクチン製剤は、臨床現場における接種コンプライアンスを実質的に改善する可能性を秘めた候補である。既存の市販ワクチンは、2回接種の完了率が予想よりも低かったが、これは接種後に発生する激しい発熱や局所的な痛みなどの全身的な副反応に起因する場合が多い。安全性が検証済みのCpG-ODN 1018を配合したmRNA製剤は、接種による副反応を抑えつつ強力なTh1免疫反応を誘導するため、接種忌避を緩和できるとの評価を得ている。産業的な側面においても、タンパク質精製工程と比較して生産サイクルが短く、収率管理が容易なmRNA製造プロセスを活用できるため、将来的なグローバルなワクチンサプライチェーンの多様化とコスト削減に直接的に寄与する見通しである。