背景：抗原を作る細胞もワクチン応答を左右するのか

mRNAワクチンの免疫応答は、どの細胞が抗原タンパク質を作るかによって変わる可能性がある。Nature Biotechnologyに掲載された研究では、肝細胞でのmRNA発現が抗原特異的T細胞応答を抑制した。腫瘍関連抗原を発現するリンパ腫細胞を有するマウスでは、肝細胞での発現を抑えたワクチンが免疫応答を高め、腫瘍負荷を低下させた。

mRNAワクチンがコードするタンパク質は、mRNAを受け取ったさまざまな種類の細胞で作られ得る。しかし、各細胞での発現が免疫応答にどう寄与するかは十分に解明されていない。研究者らが着目したのは、発現する細胞の種類がワクチン応答にどのような違いをもたらすかという問いだった。これを調べるため、プロフェッショナル抗原提示細胞、肝細胞、筋細胞での発現を選択的に抑制した。

主な発見：抗原提示細胞での直接発現は必須ではなかった

研究者らは、脂質ナノ粒子（LNP）で送達するmRNAに合成マイクロRNA標的配列（miRT）を組み込んだ。プロフェッショナル抗原提示細胞（pAPC）、肝細胞、または筋細胞でのmRNA発現を選択的に抑制し、免疫応答を比較する設計だ。調節の対象は、特定の細胞で起きるmRNA発現だった。

実験では、pAPC自体のmRNA発現は、抗原特異的T細胞の初期活性化に必須ではなかった。筋細胞での発現は同程度またはより強い免疫応答を誘導し、新型コロナウイルス感染症の原因ウイルスであるSARS-CoV-2に関連する実験でも同様の結果が観察された。研究者らは、抗原の交差提示やクロスドレッシング（cross-dressing）が、pAPC内での直接的なmRNA発現より大きな役割を果たす可能性を示した。これは結果に対する解釈であり、pAPCの抗原提示機能そのものが不要という意味ではない。

肝細胞では異なる傾向が見られた。肝細胞でのmRNA発現は抗原特異的T細胞応答を抑制し、この過程にはPD1/PDL1が部分的に関与したと報告された。この結果を、ワクチン成分が肝臓で無駄になる、または免疫細胞に届く量が減るという説明と同一視する根拠は、抄録にはない。

研究者らは、腫瘍関連抗原（TAA）を発現するリンパ腫細胞を有するマウスでもこの設計を評価した。miRTで肝細胞での発現を抑制したTAAをコードするmRNAワクチンは、免疫応答を高め、腫瘍負荷を低下させた。ただし、提供された抄録には効果量、サンプル数、投与量と投与経路、観察期間が記載されておらず、定量的な比較は難しい。

意義と展望：発現部位をワクチン設計の変数に

今回の研究は、抗原提示細胞以外の細胞での抗原発現もmRNAワクチンの免疫応答を左右するという根拠を示した。miRTによる細胞ごとの発現調節は、免疫原性、すなわち免疫応答を誘導する能力を高めたり低下させたりする設計手段となる可能性を示している。発現を抑える細胞の種類によって結果が変わるということだ。

臨床的な意味は、前臨床結果の範囲で解釈する必要がある。リンパ腫マウスでの腫瘍負荷の低下は、ヒトのがん治療効果を証明するものではない。抗体の増加、減量投与での防御効果、肝毒性の軽減も、提供された抄録からは確認できない。今後の研究では、他の抗原や疾患モデルでも効果が再現されるかを調べ、安全性も検証する必要がある。

出典：Europe PMC収載の研究抄録。