배경

기존 항생제 처방 방식은 특정 세균뿐만 아니라 인체에 유익한 미생물 군집까지 무차별적으로 사멸시키는 문제를 안고 있었습니다. 이는 장내 미생물 생태계를 파괴하고, 장기적으로 항생제 내성(Antimicrobial Resistance, AMR)을 유도하여 치료가 불가능한 슈퍼박테리아의 출현을 부추깁니다. 세계 보건 안보와 경제적 안정을 위협하는 AMR 극복을 위해 기존 화학 약물과는 다른 정밀한 치료 전략 수립이 요구되는 시점입니다.

전통적인 항생제 개발은 새로운 표적 단백질을 찾거나 기존 약물의 화학 구조를 변형하는 방식에 머물렀습니다. 그러나 세균의 진화 속도가 약물 개발 속도를 앞지르면서 신약의 수명은 점점 단축되는 추세입니다. 임상에서 사용하는 항생제의 종류는 제한되어 있는 반면, 다제내성균의 확산 속도는 갈수록 빨라져 의료 현장의 대응 수단이 고갈되고 있습니다. 이에 세균이 획득한 특정 내성 유전자만을 선택적으로 파괴하여 내성 확산을 차단하고, 유익한 미생물은 보존하는 정밀 무기를 개발해야 합니다.

핵심 발견

최근 연구팀은 CRISPR-Cas 유전자 가위 시스템을 이용하여 유익균을 살려두면서 표적 세균의 내성 유전자만 선택적으로 제거하는 정밀 항생제 기술을 실증했습니다. 이번 연구는 병원 내 감염의 주원인인 ESKAPE 병원균을 대상으로 수행되었습니다. ESKAPE 병원균은 엔테로코쿠스 파시움(Enterococcus faecium), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 엔테로박터(Enterobacter) 속 세균을 포함하는 대표적인 다제내성균입니다.

연구진은 CRISPR-Cas9를 활용하여 세균 유전체 내에서 테트라사이클린 내성 유전자(tetM)와 에리스로마이신 내성 유전자(ermB)를 정확하게 저격했습니다. 그 결과 해당 유전자를 지닌 균주들의 내성률이 유의미하게 감소함을 확인했습니다. 특히 전파력이 강하여 임상에서 가장 위협적인 콜리스틴 내성 유전자(mcr-1)와 플라스미드 매개 이동성 유전요소를 정밀 표적하여 내성 유전자가 다른 균주로 수평 전파되는 경로를 차단하는 성과를 거두었습니다. 이는 모체 박테리아가 사멸하더라도 주변 균주로 전달되어 내성을 퍼뜨리는 이동성 유전체의 작동을 물리적으로 억제할 수 있음을 보여줍니다.

다만 모든 세균에서 동일한 효율을 보인 것은 아닙니다. 일부 박테리아 균주의 경우 자체적으로 보유한 CRISPR 궤적(loci)의 다양성과 유전적 변이로 인해 유전자 가위의 작용 능력이 저하되는 현상이 관찰되었습니다. 외부에서 투입된 유전자 가위를 세균이 자신의 방어 기전으로 인식하여 분해하거나 표적 서열에 변이가 생겨 유전자 가위가 결합하지 못하는 한계도 규명되었습니다. 이는 환자별 혹은 균주별 맞춤형 설계가 수반되어야 함을 의미합니다.

의미와 전망

CRISPR 기반 정밀 항생제는 박테리아의 특정 염기서열을 직접 인지하므로 내성 획득 기전을 원천 봉쇄할 수 있습니다. 미생물 생태계 전반을 파괴하던 기존 항생제와 달리 목표 균주만 제거하므로 마이크로바이옴 붕괴로 생기는 부작용을 예방합니다. 특히 항생제 유발 장염 등 2차 감염 위험을 현저히 낮출 수 있어 고령층이나 면역저하 환자 치료에 유용할 것으로 전망됩니다.

그럼에도 실제 의료 현장에 적용하기까지는 극복할 과제가 남아있습니다. 유전자 가위를 박테리아 세포 내로 안전하고 효율적으로 전달하는 시스템의 최적화가 필수적입니다. 박테리오파지를 개량한 전달체나 지질나노입자 등 차세대 전달 기술과의 융합이 필요합니다. 아울러 비표적 유전자를 잘못 절단하는 오표적 효과를 최소화하는 표적 특이성 확보와 치료제의 체내 안정성 검증도 해결해야 할 과제입니다. 새로운 형태의 바이오 의약품에 부합하는 생물안전성 기준 마련과 규제 기관의 인허가 가이드라인 수립이 병행되어야 치료제 상용화가 앞당겨질 전망입니다.