RNA編集酵素を用いたDNAの単一塩基標的修飾：ソウル大学の裵相洙教授の研究チームが、次世代の塩基修飾技術「snuABE」を開発
背景
CRISPR-Cas9の登場以降、二本鎖DNAを切断することなく、単一の塩基を修飾する塩基編集技術が、遺伝性疾患の治療における重要なツールとして注目を集めています。特に、アデニンをグアニンに置換するアデニン塩基エディター（ABE）は、稀な遺伝性疾患を引き起こす変異を修正する可能性があり、関心を集めています。
しかし、既存の技術では、「傍観者編集」という副作用が頻繁に起こり、標的部位の近傍にあるアデニンも置換されてしまいます。これは、既存のツールで使用されているアデノシンデアミナーゼ（TadA）が、標的領域内のすべてのアデニンに対して非選択的に作用するためです。これにより、望ましくない変異や細胞毒性が引き起こされる可能性があるため、単一の塩基のみを選択的に修正する技術に対する需要が高まっています。
主要な発見
ソウル大学医科大学生化学科の裵相洙教授が率いる研究チームは、成均館大学の金耀漢教授のチームと共同で、RNA編集酵素をDNA修飾に応用する新しいアプローチを考案しました。研究者らは、細胞内のRNAアデニンをイノシンに変換するアデノシンデアミナーゼ作用を持つRNA（ADAR）に注目しました。ADARは、二本鎖RNA内で塩基のミスマッチが生じる領域を選択的に編集するという特徴があります。研究者らは、nCas9-H840AとADARの活性領域を組み合わせて、遺伝子編集プラットフォームを構築しました。
このプラットフォームは、snuABEと名付けられ、DNAとRNAの結合によって形成されるDNA：RNAハイブリッド二本鎖を、ADARの基質として使用します。標的アデニンのみを選択的に編集するために、研究者らはユニークな標的アデニンガイドRNA（tagRNA）を設計しました。tagRNAは、修正するアデニン部位に人工的に塩基ミスマッチ（主にアデニン-シトシンミスマッチ）を誘導する構造を持っています。
このミスマッチ構造のおかげで、ADAR酵素は単一の標的アデニンをグアニンに変換することのみを認識し、修正することができます。周囲のアデニンは通常の相補的な結合を形成し、酵素活性から除外されます。その結果、ほぼ傍観者配列の置換エラーなしで、正確な編集が達成されました。
研究者らは、さまざまな生物のADARの中で、ヒトのシラミ（Pediculus humanus）に由来する酵素が最も活性が高いことを発見しました。編集効率を向上させるために、AIベースのタンパク質進化アルゴリズムであるEvolveProを使用して、酵素をさらに修飾しました。さらに、tagRNAの3'末端構造を化学的に保護し、細胞内での安定性を確保しました。
snuABEは、ヒト胚性腎臓293T（HEK293T）細胞株を使用した実験で、平均5.4％、最大50.0％の編集効率を示しました。特に、既存のツールとは異なり、ほぼ傍観者編集エラーがないという点で、優れた精度を示しました。これは、アデニンが標的の周囲に密集しているような厳しい条件下でも、標的塩基のみを正確に編集するためです。ゲノム全体のオフターゲット効果を分析した結果、変異は検出限界以下でした。
意義と展望
この研究は、アデニン塩基編集のパラダイムを拡大するものとして評価されています。既存のTadA酵素ベースのプラットフォームから脱却し、自然なADAR酵素をDNA修飾の分野にうまく移植しました。これは、ユニークなアイデアとタンパク質工学技術の融合が、どのように新しい治療ツールを生み出すことができるかを示す代表的な事例として挙げられています。
ただし、snuABEを実際の臨床応用に導入する前に、さらなる改善が必要です。平均編集効率は既存のプラットフォームと比較して比較的低いため、治療薬としての実用性を確保するために、さらに改善する必要があります。また、細胞内のRNAを標的とすることで、意図しないRNA編集（RNAオフターゲット）を引き起こす可能性も、解決すべき課題です。研究者らは、追加の修飾を行うことで、これらの制限を克服する予定です。
Nature Biotechnology, Published online: 15 July 2026; doi:10.1038/s41587-026-03228-8Adenosine deaminases acting on RNA (ADARs) have not been previously exploited for DNA adenine base editing in mammals. We developed a single-nucleotide-resolution adenine base editor (snuABE) that uses ADAR and customized guide RNAs to precisely convert adenines to guanines on DNA targets with minimal bystander editing.
snuABEは、単一塩基変異によって引き起こされる難治性の遺伝性疾患の治療において画期的な進歩をもたらす可能性がある。既存の技術は、標的となる塩基周辺の遺伝情報を損傷するため、患者への応用において不安定性を示すことがあった。これに対し、snuABEは標的となるアデニンのみを修正するため、変異したタンパク質のみを正常化する高精度な治療法を提供する。研究チームは、フォン・ヒッペル・リンドウ病（VHL症候群）、高コレステロール血症を調節するPCSK9遺伝子、および血液疾患に関連するBCL11A遺伝子において、その実際の性能を検証した。これにより、患者由来の幹細胞またはマウスの生体内肝組織において、高い安全性で遺伝子を修正できることが示された。この技術は、精度を最大限に高めるものであり、安全性審査が厳格な遺伝子治療市場において、独自の特許と競争力を確立することが期待される。