治療抵抗性関節リウマチで評価された細胞療法

重症の治療抵抗性関節リウマチ患者6人にCD19標的キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）を投与した非無作為化第I相試験で、全員の疾患活動性が改善した。3人で寛解が報告された。ただし、全患者にサイトカイン放出症候群（CRS）が発生しており、臨床反応と安全性の結果を併せて検討する必要がある。

Nature Medicineに掲載された本研究は、進行中のCOMPARE第I/II相試験の第I相部分にあたる。研究チームは、自家CD19 CAR-T細胞療法であるmivocabtagene autoleucel（miv-cel）の安全性と有効性を評価した。B細胞枯渇に伴う臨床変化に加え、細胞および自己抗体の反応も調べた。治療標的はCD19であり、自己反応性B細胞だけを選択的に除去する治療と説明することはできない。

36–52週間の追跡で見られた臨床反応と有害事象

参加者はACPA陽性の患者6人で、男性3人、女性3人だった。ACPAは抗シトルリン化タンパク質抗体を指す。全員がすべての疾患修飾性抗リウマチ薬を中止し、標準的なリンパ球除去前処置を受けた後、miv-celを1回投与された。安全性と有効性の追跡期間は36–52週間だった。

主要評価項目は、投与後最初の4週間に発生したCRS、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）、および有害事象の発生率と重症度だった。CRSは6人全員に発生し、重症度はグレード1–2だった。ICANSおよび重篤な有害事象は報告されなかった一方、グレード3のアミノトランスフェラーゼ上昇が用量制限毒性として1件記録された。この事象は後遺症なく消失した。研究チームは、主要評価項目を達成し、安全性の結果は第II相への移行が可能な水準だと判断した。

免疫抑制治療を中止した状態でも、全患者で疾患活動性が改善した。最終追跡時点で、C反応性タンパク質を組み込んだ28関節疾患活動性スコア（DAS28-CRP）の減少率中央値は34%だった。DAS28-CRP基準による寛解と、米国リウマチ学会の70%改善反応（ACR70）は、それぞれ6人中3人で報告された。全員に改善が見られたものの、全員が寛解に至ったわけではない。

血液と組織ではCD19陽性B細胞の枯渇が観察され、それに伴い自己抗体も持続的に減少した。修飾シトルリン化ビメンチンに対するACPAは6人中4人で、免疫グロブリンM（IgM）型リウマトイド因子は6人中5人で、陽性から陰性に転じた。こうした抗体の変化と、正常なB細胞の再生または病原性B細胞の完全な除去は区別する必要がある。後二者の結果は、提供された抄録には報告されていない。

今後の検証を後押しする初期結果

本研究は、治療抵抗性患者におけるCD19 CAR-T細胞の短期的な忍容性と臨床改善の兆候を示した。しかし、非無作為化第I相試験で対象者は6人にとどまり、提供された抄録には比較群の結果がない。既存治療より優れているか、寛解が数年間持続するか、関節損傷や機能にどう影響するかは、このデータだけでは判断できない。

全参加者で観察された疾患活動性の改善は、さらなる評価を後押しする。同時に、CRSやアミノトランスフェラーゼ上昇を含む有害事象も考慮しなければならない。研究チームは第II相に進む根拠を示したが、抄録だけでは比較薬や参加者の登録開始の有無を確認できない。研究デザインと結果は、Europe PMCに収載された論文抄録で確認した。