背景

うつ病と身体疾患の高い共起率は、医学界の長年の難問とされてきた。主要うつ病障害（Major Depressive Disorder, MDD）の患者は、一般の人よりも糖尿病、高血圧、過敏性腸症候群などのさまざまな身体疾患を併発する割合が高い。これまで医学界では、うつ病によってストレスホルモンが分泌されたり、不健康な生活習慣が身体疾患を引き起こすと説明されてきた。逆に、慢性の身体疾患がうつ病に至ると理解する流れもあった。

しかし、このような説明は現象の相関関係を示すにとどまり、生物学的な根本原因を明らかにするには限界があった。特に、個別疾患単位で行われた既存のゲノム研究は、多くの臓器系とうつ病が関係する多機関複合疾患の遺伝的脆弱性を包括的に明らかにするのが難しかった。臨床現場では、MDDの患者が身体合併症を訴える際、各症状を個別に治療せざるを得ず、治療効率が低く、薬物の服薬順応性も低下する副作用が頻繁に生じていた。そのため、複数の疾患に同時に作用する多面的な遺伝的要因を一括して明らかにする新たなアプローチが求められていた。

核心的発見

オーストラリアQIMRベルゴーファー医学研究所（QIMR Berghofer Medical Research Institute）のデミアン・ウッドワード（Damian J. Woodward）博士とエスケ・デルクス（Eske M. Derks）教授の共同研究チームは、大規模ゲノム解析データを活用して、うつ病と身体疾患間の複雑な遺伝構造を解明した。研究チームは、多変量遺伝解析手法であるゲノム構造方程式モデリング（Genomic Structural Equation Modeling, Genomic SEM）を導入した。この統計モデルにより、身体疾患を心血管疾患（Cardiovascular Disease, CVD）、代謝系、消化器系、免疫系の4つのクラスターに分類し、MDDとの遺伝的重複度を精密に推定する方法を適用した。

分析結果によると、免疫系を除く心血管、代謝、消化管の3つの疾患クラスターがMDDと独立した遺伝的関連性を形成していることが確認された。これらの3つの身体疾患群は、MDDの単一ヌクレオチド多型（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）ベースの遺伝力の47％を説明し、精神と身体の強い遺伝的つながりを証明することに成功した。特に消化管疾患クラスターは、MDDと最も高い遺伝的相関関係（相関係数ベータ＝0.63、P＝3.04×10^-30）を示した。これは腸と脳が神経網と血流によって密接にコミュニケーションしているという腸脳軸（Gut-Brain Axis）理論を遺伝学レベルで裏付ける強力な証拠とされている。

研究チームは、各身体疾患系とMDDが共有する遺伝的脆弱領域を探索し、数百の独立した遺伝子座を明らかにした。代謝疾患-MDD遺伝要因では、最も多くの537個の独立座が確認され、そのうち417個は代謝系-MDDの結びつきに特異的に作用していることが明らかになった。CVD-MDDでは172個（66個は特異的）、消化管疾患-MDDでは170個（42個は特異的）の独立座がそれぞれ観察された。免疫疾患-MDDでは141個の共有座を検出にとどまった。個々の座をデータベースと対比解析した結果、これまでの研究でうつ病や特定の身体疾患との関連性が明らかにされていなかった新しい変異が多数含まれていることが確認された。これらの変異は、特定の薬物作用経路、細胞種、生物学的メカニズムと関連して相互作用する傾向を示した。

意義と展望

今回の研究は、うつ病を脳に限定された精神疾患ではなく、全身の系の異常と密接に関連する多機関症候群として再定義するきっかけを提供した。大規模ゲノムビッグデータ分析によって精神医学と身体医学の境界を打ち壊す統合的生物学モデルを構築した点で学術的価値が高い。特に腸脳軸を媒介する遺伝的変異の大量発見は、過敏性腸症候群や逆流性食道炎を伴ううつ病患者の個別化治療法開発を促進すると期待されている。

ただし、本研究は主に欧州系人種のゲノムデータを基に実施されたため、世界中のさまざまな人種背景を持つ患者に一律に適用するのは難しい。また、疾患群ごとの全ゲノム関連解析（Genome-Wide Association Study, GWAS）の分析サンプル数が異なるため、統計的検定力の差が結果に影響を与えた可能性も否定できない。臨床現場に直接適用するには、明らかにされた遺伝子変異が実際に臓器と脳の細胞でどのように発現し、相互作用しているかを明らかにする機能ゲノム学の後続研究が続く必要があるとの指摘もある。