背景：重複遺伝子と脳の複雑化

脊椎動物の進化初期に起きた全ゲノム重複（WGD）に由来する重複遺伝子が、脳細胞型の多様化に寄与したとする研究がNatureに発表された。研究では、ヒト、マウス、トカゲ、ヤツメウナギの脳トランスクリプトームを、無脊椎の脊索動物であるナメクジウオのデータと比較した。解析結果は、これらの重複遺伝子であるオーノログが細胞型のアイデンティティ形成に関与し、重複が起きた後も長期にわたり細胞型の進化に利用されてきたという解釈を支持する。

遺伝子はゲノム全体の重複だけでなく、ゲノムの一部領域の重複によっても増える。残った複製遺伝子は、従来の役割を分担したり、新たな役割を得たりすることがある。しかし、二つの重複様式が脊椎動物の脳の複雑化にそれぞれどの程度寄与したかは明らかでなかった。遠縁の種の細胞型をどの基準で対応づけるかも、大きな課題だった。

主な発見：新機能の獲得よりも既存の役割の分担

研究チームは、脊椎動物4種の幼若期または成体の脳から得た単一細胞・単一核RNAデータを再解析し、新たに取得したナメクジウオの脳データと比較した。ナメクジウオの解析には、神経細胞3,217個と非神経細胞2,351個が含まれた。種間マッピングツールSAMapと、遺伝子発現を調節する転写因子の保存された発現パターンを用い、細胞型群どうしの対応関係を調べた。

脊椎動物間では、主要な細胞型群を規定する転写因子プログラムが保存されていた。一方、ナメクジウオの神経細胞の大半は、特定の脊椎動物の細胞型群と一対一では対応しなかった。脊椎動物4種すべてで、オーノログは細胞型群を区別するマーカー遺伝子に有意に多く含まれていたが、小規模な重複で生じた遺伝子では逆の傾向がみられた。重複時期の違いを考慮した解析でも、オーノログとマーカー遺伝子の関連はより強かった。

発現パターンがどのように分岐したかも解析した。推定した祖先状態と比べると、解析対象となった重複遺伝子群のマーカー利用の変化の約78％は、複製遺伝子が既存の役割を分担するサブファンクショナリゼーション、約21％は新たな役割の獲得に分類された。この割合はオーノログだけを対象としたものでも、生化学的機能を直接測定した値でもない。複数の細胞型にまたがって特定の複製遺伝子の発現が優位に保たれる傾向は、遺伝子発現量のバランスに働く選択と整合していた。

機構の検討は、神経細胞を支えるマクログリアに焦点を当てた。ナメクジウオのグリア細胞では、脊椎動物のマクログリアのサブタイプを区別するSoxE・Oligファミリーの転写因子が共発現していた。研究チームは、これを祖先細胞の調節系が遺伝子重複後に分担されたというモデルを支持する根拠と解釈した。ナメクジウオのSoxE変異実験も行われたが、図3hに示された関連転写因子とグリア細胞マーカーの発現比較はいずれも統計的に有意ではなかった。この比較だけでSoxEの機能的効果が確立したとはいえない。

意義と展望：古い複製遺伝子の継続的利用と因果推論の限界

ヒト、マウス、ニワトリの小脳核にある興奮性神経細胞を追加解析した結果でも、オーノログと細胞型特異的マーカーとの関連が確認された。実験的に検証済みのマーカー20個のうち13個がオーノログだった。古代の遺伝子重複で生じた複製遺伝子が、はるか後に出現した細胞型の分化にも利用されたという解釈を支持する事例である。

ただし、細胞アイデンティティとの関連だけでは、オーノログが新たな細胞型の出現に必須だったとは証明できない。祖先の発現状態は現生種から推定されており、解析手法が新機能の獲得よりサブファンクショナリゼーションを検出しやすい可能性も残る。研究チームも、全ゲノム重複がすべての系統で新たな細胞型を生むわけではなく、遺伝子制御ネットワークなど他の変化も作用したと考えている。

研究対象、解析・実験結果、解釈上の限界はNature掲載論文で確認できる。