背景

医学界において、がん患者の体格指数（BMI）が高いほど免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の治療効果が高まるという「肥満のパラドックス」は、長年の謎であった。これは、肥満に関連する慢性炎症や代謝異常が抗腫瘍免疫を抑制するという定説に反するためである。これまでの研究では、肥満患者における代謝の変化が免疫系を刺激する可能性があることは示唆されていたが、具体的なメカニズムの解明には至っていなかった。患者に人工的に肥満を誘導することは不可能であるため、肥満の有益性を模倣し、治療成績を向上させる安全な方法が早急に求められている。

主な発見

マギル大学のダニエラ・クウェイル（Daniela Quail）教授およびCRCHUMのバートランド・ルーティ（Bertrand Routy）教授率いる研究チームは、抗がん免疫療法の反応性を決定する主要な経路を定めるのは肥満そのものではなく、「食事と腸内微生物叢の相互作用」であることを実証した。研究チームは、遺伝子改変を行っていないマウスに高脂肪食を与え、抗PD-1免疫療法に対する反応を追跡する実験を設計した。その結果、特定のマウスに高脂肪食を与えたところ、腫瘍の成長が抑制され、生存率が向上した。

特に、高脂肪食は有益な腸内細菌であるラクトバチルス・ジョンソニイ（Lactobacillus johnsonii）の増殖を促進する環境を作り出した。この細菌は食事由来のアミノ酸を代謝し、脱アミノチロシン（DAT）と呼ばれる代謝物を大量に産生する。産生されたDATは血流を介して輸送され、免疫細胞であるCD8+ T細胞の機能を直接増強する役割を果たす。具体的には、CD8+ T細胞を刺激してインターフェロン・ガンマ（IFNγ）や腫瘍壊死因子（TNF）などの抗がんサイトカインをより多く分泌させ、がん細胞の死滅を最大化する。

この相互作用は、実際のかん患者の治療指標とも一致している。研究チームが免疫療法を受けた非小細胞肺がん（NSCLC）患者の血漿サンプルを分析したところ、治療に対して良好な反応を示した患者グループにおいて、DAT関連代謝物の濃度が有意に高かった。マウス実験では、免疫療法の開始48時間前に短期間の高脂肪食に切り替えるか、DATを投与することでも、これまで治療に耐性を示していた肺がん（HKP1細胞株）モデルにおいて劇的な腫瘍縮小がもたらされた。特に、抗生物質治療により腸内微生物叢が枯渇したマウスにラクトバチルス・ジョンソニイを移植し、DATを共同投与した場合、腫瘍が完全に消失するという強力な抗がん反応が誘導された。

意義と展望

この研究は、がん患者が長期間にわたって高脂肪食を維持する必要がないことを明確に示している。マウス実験で実証されたように、免疫療法の開始直前に短期間の食事変更やDATなどの特定代謝物の補給を行うことで、十分な抗がん免疫活性化を達成できる。換言すれば、高脂肪食の心血管リスクや副作用を回避しながら、治療反応性を高めることができる精密食事療法の可能性を示唆しているものである。

しかし、この知見を標準的な臨床プロトコルに組み込むためには、解決すべき課題がまだ多く残されている。動物と人間における代謝経路や微生物分布の違いを克服しなければならず、さまざまながんの種類に対する最適な投与経路と用量を決定する必要がある。このため、研究チームは短期間の食事介入と特定の代謝物補給の治療有効性を検証するための臨床試験を実施する予定である。