背景

キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法は、患者のT細胞を取り出し、遺伝子を導入して培養し、再び注入するカスタムセル療法である。がん治療から始まったが、最近では自己抗体を産生したり炎症を増幅したりするB細胞を除去し、自己免疫系を再設定する戦略として領域を広げている。

問題は複雑な体外製造工程である。白血球成分採取から遺伝子導入、細胞増殖、品質検査まで、専門施設と数週間の時間が求められ、費用も高い。患者の状態や以前の免疫抑制治療によって十分なT細胞を確保できない可能性もある。リツキシマブのような抗体療法はB細胞を減らすことができるが、組織に残った病原性細胞を深くかつ持続的に除去するのが難しいという限界があった。

中国華中科技大学同濟病院の研究チームは、この工程を体内に移した。患者の血液中のT細胞に直接遺伝情報を伝達し、自らCAR-T細胞を生成するようにしたのだ。研究結果はニューイングランドジャーナルオブメディスン（NEJM）に報告された。

核心的発見

研究チームは、従来の治療に反応しなかった神経系自己免疫疾患患者16名にT細胞標的型レンチウイルスベクターを1回静脈投与した。そのうち7名は進行性多発性硬化症患者であり、筋力低下や筋炎を引き起こす疾患、脳・脊髄・視神経を攻撃する疾患を患っていた。追跡観察期間は約6か月であった。

中国深圳ジエノキュリバイオテックが設計したベクターには、B細胞表面タンパク質CD19を認識するCAR遺伝子が組み込まれていた。ベクターが体内T細胞に侵入すると、CD19標的CAR-T細胞が生成され、時間とともに増殖した。個別に細胞を採取したり培養して戻す工程はなかった。

16名すべてで末梢血B細胞が完全に枯渇し、健康な組織を攻撃していた自己抗体の数値も低下した。その後、新たに回復したB細胞からは従来の自己抗体が検出されず、免疫系再設定の可能性が示唆された。多発性硬化症患者では運動・認知機能と疲労度が改善され、筋肉侵襲疾患群でも筋力評価点数が上昇し、炎症指標が低下した。研究チームは副作用を管理可能なレベルと評価した。

従来のCAR-Tが患者ごとに細胞医薬品を製造する方式であるのに対し、今回のアプローチは保管可能なベクターを投与し、患者の体を製造所として利用する。生産期間と費用を削減できる大きな差である。

意義と展望

今回の結果は、体内CAR-Tが人の難治性自己免疫疾患でB細胞枯渇と臨床改善を同時に誘導できるという初期的概念証明を示した。中枢神経系に定着した病原性B細胞まで除去できれば、反復的な免疫抑制を超えて長期完治を目指す治療になる可能性もある。

ただし16名を対象とした非無作為研究であり、観察期間も約6か月に過ぎない。対照群がないため症状改善が治療効果であるか確定できず、免疫寛容が永久的に回復したと判断するには早すぎる。レンチウイルスはCAR遺伝子を細胞ゲノムに統合するため、非標的細胞への形質導入、挿入突然変異と異常な細胞増殖のリスクを長期的に追跡する必要がある。CD19陽性正常B細胞まで除去することで感染や低 gammaglobulinemia が生じる可能性も検討しなければならない。

疾患ごとの適切な用量とCAR-T持続期間、再発時の再投与戦略もまだ決まっていない。より大きな規模の無作為対照試験で有効性と長期安全性が確認されなければ、体外製造CAR-Tを実際に代替することはできない。