背景

細胞老化は本来、癌細胞の増殖を抑制する防御機構として機能するが、老化細胞が体内に蓄積すると、深刻な副作用を引き起こす。老化細胞が分泌する様々な炎症性サイトカインやケモカイン、すなわち老化関連分泌表現型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）が、周囲の正常組織を損傷し、慢性炎症を引き起こすためである。これは、アルツハイマー病や変形性関節症などの退行性疾患を促進する決定的な要因として指摘されている。これまで、医療界はこれらの炎症物質の活性を低下させるために、多数の薬物候補物質を試験してきたが、期待通りの成果を上げていない。主に炎症シグナルの下位経路を一時的に抑制する方式であったため、正常な免疫機能まで阻害するという限界が露呈した。細胞老化が進行する過程で現れる固有の代謝変化と、細胞核内の遺伝子発現調節との間の根本的なつながりを見つける作業が求められていた。

主要な発見

国際共同研究チームは、老化細胞において、ミトコンドリア代謝がどのようにエピジェネティックな炎症反応を誘発するかを明らかにした。老化細胞のミトコンドリア内部では、シトルス酸輸送体（Solute Carrier Family 25 Member 1, SLC25A1）の発現が大幅に増加する。これにより、ミトコンドリア内に留まるはずのシトルス酸が細胞質に大量に放出され、細胞質内の酵素によってアセチルCoAに変換される。蓄積されたアセチルCoAは、核内に侵入し、ヒストンタンパク質のアセチル化（histone acetylation）を誘導することが確認された。ヒストンアセチル化が起こると、しっかりと結合していたクロマチン構造が緩む現象が発生する。つまり、クロマチンへのアクセス性（chromatin accessibility）が大幅に増加し、普段は閉じられていた炎症遺伝子部位が露出し、転写作用が活発になり、SASPが放出される構造である。研究チームは、このメカニズムを解明した後、SLC25A1を阻害する化合物を投与し、代謝経路を制御する実験を行った。薬物投与の結果、老化細胞核内のヒストンアセチル化が著しく減少し、開いていたクロマチン構造が再び堅固に閉じられた。炎症物質の分泌が抑制され、細胞代謝の調節が炎症の嵐を鎮める根本的な鍵となる可能性があることが証明された。

意義と展望

今回の研究は、ミトコンドリア代謝物質が細胞核内のエピジェネティックな変化を誘導し、老化特異的な炎症を引き起こすという直接的な相互作用経路を解明した点で意義深い。従来の老化細胞除去技術であるセノリティクス（Senolytics）は、老化細胞を完全に死滅させる方式であるため、正常細胞に毒性を引き起こすリスクを伴っていた。一方、今回発見されたSLC25A1阻害方式は、老化細胞の生存には影響を与えずに、有害な炎症物質の放出のみを選択的に制御できるため、副作用のリスクがはるかに少ない。ただし、新薬開発段階に進むためには、克服すべき障壁が存在する。SLC25A1は、正常細胞の正常なミトコンドリアエネルギー代謝にも重要な役割を果たすため、薬物の全身投与時に深刻な全身代謝の副作用を伴うリスクが高い。したがって、老化細胞のみを標的として薬物を送達する標的送達システムを融合させるなどの追加研究が必要であり、臨床応用が可能になると予想される。