治療タンパク質への免疫反応を抑える前処置

ムコ多糖症IVA型（MPS IVA）マウスにヒトGALNS由来ペプチドを経口投与した後、アデノ随伴ウイルス9型（AAV9）遺伝子治療を行ったところ、治療タンパク質に対する抗体は検出されず、一部の骨病変が改善した。ヒトでの治療効果や長期的な持続性を実証した結果ではない。

MPS IVAは、N-アセチルガラクトサミン-6-スルファターゼ（GALNS）の欠損により、分解されないグリコサミノグリカンが蓄積する遺伝性疾患である。骨や軟骨などに蓄積し、成長障害や進行性の骨格異常を引き起こす。遺伝子治療は、細胞が必要な酵素を持続的に産生するよう設計されるが、産生された酵素に対する免疫反応が治療効果を低下させる可能性がある。

研究チームは、免疫系が特定の抗原に反応しない状態を誘導する経口免疫寛容を試験した。免疫機能全体を低下させるのではなく、ヒトGALNSに対する反応を抑えることを目指す方法だ。

ペプチド前処置群で抗体は検出されず、一部の骨病変が改善

研究ではGALNS欠損の新生仔雄マウスを用い、各群の規模は3–6匹だった。出生直後から、ヒトGALNSの免疫認識部位である3種類のエピトープを混合し、1日おきに経口投与した。ペプチド混合物の用量は体重1 g当たり2.5 μgまたは5 μgだった。その後、生後約4週でヒトGALNS遺伝子を搭載したAAV9ベクターを静脈内投与した。ヒトGALNSタンパク質または緩衝液を経口投与してから同じ遺伝子治療を受けた群などと比較した。

いずれのペプチド群でも、観察期間中、血漿中の抗ヒトGALNS免疫グロブリンG（IgG）は検出されなかった。一方、GALNSタンパク質前処置群と緩衝液前処置群では、AAV9投与の2週間後から抗体が増加した。高用量ペプチド群では血漿中の酵素活性が最も高く、ペプチド群の肝臓と心臓でも高い酵素活性が認められた。同じGALNSに由来する短いペプチドと全長タンパク質でも、経口前処置の結果が異なることを示している。ただし、同じ質量を投与しても関連エピトープの分子数は異なるため、この比較だけでペプチド自体の免疫寛容誘導能力がより高いとは断定できない。

酵素活性の上昇が、すべての組織の完全な回復につながったわけではない。両ペプチド群では、未治療の疾患群と比べて大腿骨関節軟骨の空胞が有意に減少した。空胞は細胞内蓄積物に関連する病理所見である。低用量群では一部の骨形態指標が正常レベルまで回復したが、高用量群では同じ結果が一貫して認められなかった。心臓では、両ペプチド群の評価部位すべてで空胞が是正されたものの、治療群間に有意差はなく、遺伝子治療へのペプチド併用の優位性は断定できない。

ヒトへの適用と持続性は今後の検証課題

今回の結果は、治療タンパク質に対する抗体反応を減らす前処置が、酵素供給や一部組織の病理改善に役立つ可能性を支持する。ただし、AAVベクター自体への免疫反応を抑えたことや、再投与を可能にしたことを示す証拠にまで拡大解釈することはできない。

新生仔雄マウスを用いた小規模実験という限界もある。使用したマウスはヒトの重度な骨格症状を十分に再現せず、個人ごとの主要組織適合性複合体（MHC）の違いにより、適切なペプチドも異なる可能性がある。研究チームは、より大型の動物モデルと拡大した標本で再現性を確認する必要があると述べた。1回の遺伝子治療の効果をより長く維持できるかは、今後検証すべき課題だ。

研究方法と結果は、International Journal of Molecular Sciences掲載論文の全文で確認できる。