背景

免疫チェックポイント阻害剤やT細胞療法が有効に機能するためには、癌細胞が腫瘍抗原を細胞表面に提示する必要があります。主要組織適合複合体クラスI（MHC-I）は、このプロセスにおいて中心的な役割を果たします。細胞傷害性CD8⁺ T細胞は、MHC-Iによって提示されたペプチドを認識し、異常な細胞を識別して排除します。しかし、癌細胞がMHC-Iの発現を抑制したり、抗原処理を阻害したりすると、免疫系から見えなくなり、これらの療法は効果がなくなります。

ペプチドローディング複合体（PLC）は、小胞体（ER）に位置する分子複合体であり、細胞質で生成されたペプチドをMHC-Iにローディングし、品質管理を行います。PLCは、抗原処理に関与するトランスポーター（TAP1/TAP2）、アダプタータンパク質であるタパシン、シャペロンであるカルレチキュリンとERp57、そしてMHC-Iの重鎖とβ2-ミクログロブリン（β2M）で構成されます。腫瘍では、遺伝的変化、および転写、転写後、エピジェネティックな修飾により、PLCの構成要素の機能が損なわれることがあり、その結果、免疫回避と治療抵抗が生じます。

主な発見

本レビューでは、癌の免疫回避と治療抵抗におけるPLC機能不全の役割を裏付ける証拠をまとめ、複合体の個々の構成要素に焦点を当てています。著者は、PLCは単なるMHC-Iアセンブリの助剤としてではなく、腫瘍の「免疫可視性」の重要な調節因子として考慮されるべきであると主張しています。

TAP1とTAP2は、プロテアソームによって生成されたペプチドをERに輸送します。タパシンは、MHC-I分子をTAPの近くに固定し、ペプチドのローディングを促進し、弱結合ペプチドとより安定なペプチドとの交換を促進します。カルレチキュリンとERp57は、MHC-I複合体のフォールディングと安定化を助け、β2Mは、ペプチド-MHC-I複合体の細胞表面への輸送をサポートします。これらの構成要素のいずれかが阻害されると、安定したMHC-I/ペプチド複合体の量が減少し、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）による認識が損なわれる可能性があります。

本レビューでは、PLC機能を回復するための4つの潜在的な戦略も概説しています。これには、インターフェロン-γ（IFN-γ）を使用して、TAPやタパシンを含む抗原提示遺伝子の発現を上方制御すること、癌細胞にTAP1またはタパシンを補給するための遺伝子療法、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤（DNMTi）とヒストンデアセチラーゼ阻害剤（HDACi）を使用したエピジェネティックな修飾、そしてPLC転写を抑制するマイクロRNAを標的とすることなどがあります。これらの戦略は、主にT細胞上の阻害シグナルをブロックすることに焦点を当てた従来の免疫療法とは異なり、癌細胞における抗原提示機構の再活性化を目指しています。

意義と展望

PLCの状態は、免疫チェックポイント阻害剤、癌ワクチン、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）療法、およびT細胞受容体を操作したT細胞療法に対する反応を予測するためのバイオマーカーとして役立つ可能性があります。腫瘍組織におけるTAP1、TAP2、タパシン、β2M、およびエピジェネティックな修飾を分析することに加えて、MHC-Iの発現を測定することで、抗原提示が失敗している特定の段階を特定することができます。可逆的な発現抑制は、IFN-γまたはエピジェネティックな修飾剤による治療に適している可能性がありますが、遺伝子の欠失または機能喪失変異の場合は、遺伝子補給またはMHC-Iに依存しない免疫療法が必要になる場合があります。

ただし、提案されている治療法のほとんどは、まだ前臨床段階または初期の臨床段階にあります。IFN-γは、抗原提示と免疫抑制因子（PD-L1など）の両方を誘導する可能性があり、DNMTiとHDACiは幅広い標的を持ち、毒性や意図しない転写変化を引き起こす可能性があります。PLCの欠陥は、異なる癌の種類、患者、さらには個々の腫瘍内でも異なる可能性があるため、単一の薬剤で機能を回復することは困難です。今後の研究では、特定の欠陥の種類に基づいて患者を選択すること、複合体の機能を直接評価するための免疫ペプチドーム分析、そしてPLCを標的とした療法と免疫チェックポイント阻害剤の最適な組み合わせと順序を評価するための臨床試験に焦点を当てる必要があります。