背景：初回投与後に生じた中和抗体と反対側の耳の治療

OTOF関連先天性難聴の小児4人にアデノ随伴ウイルス（AAV）遺伝子治療薬を反対側の耳へ再投与したところ、聴覚機能が改善したという予備的な臨床結果がNature Medicineに掲載された。初回投与後に中和抗体が形成された患者を対象とする単群試験で、抗体がある状況で反対側の耳を治療できるか評価した。

AAV遺伝子治療は、初回投与で誘導された中和抗体により再投与が難しくなることがある。研究チームは以前の単群試験で、OTOF関連難聴患者にAAV-hOTOFを1回投与した後の安全性と聴覚改善を報告していた。今回の研究では、最初に治療した耳ではなく反対側の耳に2回目の用量を投与した場合の結果を調べた。そのため、同じ耳への反復投与で治療効果を補う研究とは区別する必要がある。

主な発見：26週時点での聴覚指標改善と安全性評価

研究チームはまず、血清中和抗体価がピークに達した時期に、Otof欠損マウスの反対側の耳へAAV1-hOTOFを再投与した。この前臨床実験では、聴覚が回復し、免疫活性化は限定的だったと報告した。

次に、進行中の臨床試験の計画を変更し、遺伝子治療薬を1回投与されたことのある2.2–3.4歳の患者4人を登録した。既存の中和抗体価は1:135–1:3,645で、反対側の耳への2回目の投与後、26–52週間追跡した。主要評価項目は投与後6週間以内の用量制限毒性の発生で、副次評価項目には安全性と聴覚機能が含まれた。

2回目に治療した耳の平均聴性脳幹反応（ABR）閾値は、治療前には全員で95 dBを超えていたが、26週時点では患者1–4の順に43 dB、63 dB、80 dB、53 dBまで低下した。聴覚指標は改善したものの、患者ごとに結果の差があった。提供された抄録には、正常聴力の回復や言語能力の改善を判断できる結果は示されていない。

6週間以内に用量制限毒性は発生しなかった。安全性評価では、グレード3の好中球数減少が1件あり、それ以外の有害事象はすべてグレード1–2だった。重篤な有害事象は報告されていない。有害事象がまったくなかったという意味ではない。好中球数減少と治療との因果関係は、提供された抄録だけでは判断しにくい。

意義と展望：両耳を順次治療するための予備的根拠

今回の結果は、初回投与後に中和抗体が生じたOTOF関連難聴患者でも、反対側の耳への遺伝子治療後に聴覚改善が観察される可能性を示している。ただし、患者4人の単群試験であり、比較群との効果の差を評価したり、より幅広い患者集団の結果を予測したりするには限界がある。

研究チームは、再投与の安全性と有効性を確立するには、より大規模なコホートと長期追跡が必要だと述べた。聴覚改善の持続性と長期的な安全性は、今後の研究で確認すべき課題として残る。同じ耳への反復投与や、他の疾患に対するAAV治療でも同様の結果が得られるかは、別途検証が必要だ。

研究内容は、提供されたNature Medicine論文の書誌情報と抄録に基づいてまとめた。