背景：遺伝子近傍の変異だけでは捉えきれない発現制御

共発現ネットワークの遠位遺伝子制御情報を活用すれば、発現を予測できる遺伝子の範囲を広げ、統合失調症に関連する遺伝子をさらに見つけられる可能性があるとする研究が発表された。Nature Geneticsに掲載されたこの研究では、INGENEとMODULEという2つの予測モデルを開発し、既存の近距離制御モデルと組み合わせる利点を評価した。

トランスクリプトーム全体関連解析（TWAS）は、遺伝型から推定した遺伝子発現と疾患との関連を調べる。発現量的形質遺伝子座（eQTL）は、遺伝子発現量の違いと関連するゲノム上の位置を指す。従来のTWASは主に遺伝子近傍のcis-eQTLを利用する一方、遠位のtrans制御効果は十分に反映できていなかった。個々のtrans効果は比較的弱く、調べる組み合わせも多いため検出が難しい。研究チームは、発現パターンが互いに相関する遺伝子の関係を示す共発現ネットワークを使い、候補を絞り込んだ。

主な発見：予測範囲の拡大とcis・trans情報の相補性

研究チームは、ヒトの死後脳6領域のバルクRNAシーケンシングと遺伝型データを用いた。バルク解析では、組織内に混在する複数の細胞の発現をまとめて測定する。INGENEは、cisモデルで推定した共発現パートナー遺伝子の発現を組み合わせ、標的遺伝子の発現を予測する。MODULEは、共発現遺伝子群の代表的な発現パターンである第一主成分と関連するtrans候補変異を用いる。

GTExデータでは、INGENEが発現を予測できた遺伝子数は、既存のCISモデルの最大1.8倍だった。ただし、これは個々の遺伝子の予測精度が1.8倍になったことを意味しない。脳領域ごとの平均自由度調整済み決定係数（R²）は、CISが7.1–7.8%、EpiXcanが7.2–9.4%、INGENEが2.0–3.3%、MODULEが2.7–4.9%だった。transモデルはより広い遺伝子群を捉えたが、遺伝子ごとの発現変動を説明する程度はcisモデルより低かった。

2種類の情報を組み合わせると、それぞれの不足を補えた。複数の脳領域を合わせた全体の枠組みでは、18,744遺伝子の発現を有意に予測した。この数にはcis単独、trans単独、cisとtransの統合予測が含まれるため、すべての遺伝子で統合により精度が改善したという意味ではない。GTExデータで構築した統合モデルを別のCMCデータに適用した比較でも、単一の予測器より自由度調整済みR²が高くなった。

続いて研究チームは、精神疾患ゲノムコンソーシアム第3次データ（PGC3）の62コホート、102,613人の遺伝型に予測の枠組みを適用した。遺伝的に推定した発現と統合失調症診断との関連を解析し、条件付き解析と多重検定補正後、偽発見率（FDR）0.01未満で独立した関連遺伝子766個を特定した。このうち641個の関連は、従来のトランスクリプトーム関連解析で報告されていなかった。

意義と展望：後続の機能研究の候補を広げる

今回の研究は、遺伝子近傍の変異だけでは捉えにくい制御情報を発現予測と疾患関連性の探索に加えた。ただし、新たに見つかった関連は、その遺伝子が統合失調症の原因遺伝子であることや、治療標的として確立したことを示すものではない。患者の治療反応を検証した研究でもない。

中規模の死後バルク組織データに基づくため、細胞種ごとの効果を分離するのは難しく、解析対象は欧州系集団に限られていた。性別は共変量として補正されたが、性別による発現制御効果は個別に解析されていない。疾患との関連の再現性は、PGC3のコホートを1つずつ除外して評価した。PGCとは独立したデータでは確認されていない。より大規模で多様な祖先集団のデータ、細胞種別解析、機能実験が今後の課題となる。

研究方法と結果はNature Genetics掲載論文で確認できる。