低炎症性脂質ナノ粒子ベースのH5N1 mRNAワクチン、異種変異株への交差防御を誘導
背景
野生鳥類や家禽に留まっていた鳥インフルエンザウイルスが、近年哺乳類集団へと拡大しており、公衆衛生上の緊張が高まっている。高病原性鳥インフルエンザ（HPAI）2.3.4.4b系統（clade）に属するH5N1ウイルスは、世界の野生鳥類を経由して、ウシ、キツネ、アザラシなど多様な哺乳類へと感染範囲を広げている様相だ。現時点でのヒト感染例は稀であるが、哺乳類宿主への適応をもたらす変異が蓄積されれば、呼吸器伝播力を持つ変異株が登場するリスクを排除できない。
従来の卵培養ベースのワクチンは、菌株の確保から大量生産まで最低数ヶ月を要する。流行中のウイルス抗原が変化したり、変異が同時多発的に発生したりした場合、即座に対応することが困難な理由である。さらに、インフルエンザウイルスは遺伝的分化の速度が速いため、特定の系統を標的としたワクチンでは、他の変異株に対して十分な免疫反応を誘導できないという防御範囲の限界も存在する。迅速な塩基配列設計が可能なメッセンジャーRNA（mRNA）プラットフォームが代替案として挙げられているが、一般的な脂質ナノ粒子（LNP）デリバリー技術は、体内投与時に急性炎症反応を引き起こす可能性があり、安全性の確保が課題となっていた。
主な発見
研究チームは、日本の北海道で発見された野生の赤キツネから分離された菌株（A/Ezo red fox/Hokkaido/1/2022）に基づき、世界保健機関（WHO）が推奨した候補ワクチンウイルスであるNIID-002の赤血球凝集素（HA）タンパク質をコードするmRNAワクチンを製作した。ワクチンデリバリーには、自己分解特性を持ち炎症反応を低減させたイオン化LNP素材「ssPalmO」を適用した。
実験はBALB/cマウスモデルを対象に実施された。マウスに1μgまたは10μgの用量のワクチンを筋肉内注射で2回接種した結果、ブースター接種後、血清内のNIID-002 HA抗原特異的免疫グロブリンG（IgG）抗体が用量依存的に強く形成されたことが酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）により確認された。
防御能を検証するための致死量攻撃接種（challenge）は、2つの異なるウイルス株に対して実施された。同一系統である2.3.4.4bに属するA/Texas/37/2024（TX37）株と、遺伝的距離が遠い2.3.2.1e系統のA/Cambodia/2311257/2023（Cam23）株をそれぞれ投与した。
10μg接種群では、両方のウイルス攻撃においてマウスが10%生存し、系統を越えた交差防御効果が示された。1μg低用量接種群においても、TX37感染時には体重減少なく全頭生存し、Cam23攻撃においても部分的な生存率を維持した。ワクチンを接種していない対照群と比較して、接種群のマウスの肺をはじめとする主要な体内組織において、ウイルス力価が顕著に抑制された数値も観察された。
意義と展望
今回の結果は、野生哺乳類由来の候補抗原遺伝子を活用することで、系統の異なる致命的なH5N1変異株に対しても防御が可能であることを動物実験で立証したという点で注目に値する。抗原配列が変化しても、mRNAプラットフォームを利用すれば数週間以内にカスタマイズされた候補物質を再合成できる。分解性ssPalmOデリバリー技術を融合させることで、高用量接種時に懸念されていた局所および全身の炎症負担を低減させた技術的進展も際立っている。
ただし、マウス実験の結果をそのままヒトに適用するには時期尚早である。ヒトの呼吸器構造および免疫反応により近いフェレットなどの中型哺乳類モデルにおいて、空気感染阻止力や鼻腔内でのウイルス抑制能力をさらに検証する必要がある。ウイルス抗原表面の変異が加速した際に、交差中和反応がどの程度維持されるかを把握する長期的な免疫持続性評価も、今後の研究課題である。
The recent spread of clade 2.3.4.4b H5N1 high pathogenicity avian influenza (HPAI) viruses into mammals, despite limited human infections to date, has raised serious public health concerns and highlights the need for rapidly deployable vaccines, such as mRNA-based platforms, to strengthen pandemic preparedness. Here, we evaluated the effectiveness of an mRNA vaccine encoding the HA of NIID-002, a WHO-recommended H5 candidate vaccine virus (CVV) derived from A/Ezo red fox/Hokkaido/1/2022 (clade 2.3.4.4b) against A/Texas/37/2024 (TX37; clade 2.3.4.4b) and A/Cambodia/2311257/2023 (Cam23; clade 2.3.2.1e). The mRNA was formulated with ssPalmO, a low-inflammatory self-degradable ionizable lipid nanoparticle (LNP). BALB/c mice were immunized intramuscularly twice with the mRNA-LNP vaccine containing either 1<0xC2><0xA0>μg or 10<0xC2><0xA0>μg of H5 HA mRNA. After boosting, strong, dose-dependent serum IgG responses against NIID-002 HA were detected by ELISA. The mice were then challenged with a lethal dose of homologous TX37 or heterologous Cam23. All mice in the 10-μg group survived both challenges, demonstrating robust cross-clade protection. In the 1-μg group, complete protection without significant body weight loss was observed against TX37, whereas partial protection was observed following Cam23 challenge. Viral titers were significantly reduced in multiple tissues of the vaccinated mice compared to the unvaccinated controls. Our findings demonstrate that the NIID-002-HA mRNA vaccine confers protection against homologous and heterologous zoonotic H5N1 strains in a mouse model. This low-inflammatory ssPalmO-LNP platform thus supports safe, rapid vaccine development against emerging H5N1 viruses with pandemic potential.
このワクチンプラットフォームは、鳥インフルエンザウイルスが家畜や野生動物を介してヒトへ流入する状況を先制的に遮断する防疫リソースとして活用できる。家禽農場の従事者、畜産獣医師、防疫要員など、感染リスクの高い現場の人々に、安全性が改善された緊急予防接種を提供できるシナリオが代表的である。変異株の出現時に塩基配列を交換するだけで、2ヶ月以内に大量生産体制へ移行できるため、国家備蓄用のパンデミック対策完成品だけでなく、抗原配列ライブラリ形式の迅速対応防御網の構築にも寄与し得る。