단순포진바이러스 면역 기억을 활용하여 인유두종바이러스 종양을 공격하는 mRNA 백신 개발
배경
인유두종바이러스(Human papillomavirus, HPV) 감염으로 유발되는 자궁경부암을 비롯한 여러 악성 종양은 전 세계적으로 심각한 보건 문제이며, 이미 바이러스에 감염되었거나 예방 백신을 접종하지 못한 환자에게는 기존 치료법의 한계가 명확하다. 이에 따라 면역 체계가 암 세포를 인지하도록 돕는 치료용 백신 개발이 오랫동안 시도되었지만, 실제 임상에서는 기대만큼의 치료 효과를 거두지 못했다. 특히 자궁경부암 발병에 핵심적인 역할을 하는 HPV16형의 E6 및 E7 종양단백질은 치료용 백신의 주요 표적으로 주목받았음에도 불구하고, 체내 면역 반응이 암세포를 표적으로 삼아 충분히 활성화되지 못하는 한계가 뚜렷하다. 종양 세포가 면역 회피 물질을 분비하여 자신을 방어하기 때문에, 암 환자의 면역계가 백신에 반응하여 강력한 T세포를 스스로 구축하기란 쉽지 않다. 이러한 상황에서 메신저 리보핵산(messenger RNA, mRNA) 플랫폼은 신속하게 항원을 발현시키고 면역계를 자극할 수 있는 대안으로 부상했다. 코로나19 팬데믹을 거치면서 효능과 안전성이 검증된 mRNA 기술을 치료용 암 백신에 적용하려는 시도가 활발해진 배경이다. 연구진은 기존 치료용 mRNA 백신의 한계를 극복하기 위해 면역 세포의 활성도를 최대한 끌어올릴 새로운 백신 설계 전략을 도입했다.
핵심 발견
연구진은 환자가 이전에 겪었던 다른 바이러스 감염 기억을 역으로 이용하는 독창적인 방안을 고안했다. 전 세계 인구 대다수가 감염되어 면역 기억이 있는 단순포진바이러스 1형(Herpes simplex virus type 1, HSV-1)의 당단백질 D(glycoprotein D, gD)에서 유래한 CD4+ T세포 에피토프를 치료용 백신에 도입한 전략이다. 여기에 항원의 분해 및 제시 속도를 높이기 위해 유비퀴틴(ubiquitin) 유전자를 태깅한 mRNA-UB-E6/E7 구조체를 엔지니어링했다. 이 결합체는 세포 내에서 E6 및 E7 항원이 프로테아좀으로 빠르게 이동하여 분해되도록 유도함으로써 수지상세포가 면역 세포에 항원을 효율적으로 제시할 수 있도록 돕는다. 이러한 설계에 힘입어 백신 투여 후 HPV 특이적인 CD8+ T세포 반응이 눈에 띄게 증폭되었으며, 마우스 실험에서 종양 성장이 억제되는 항암 효능을 확인했다. 백신의 치료 효과를 더욱 향상시키기 위해 종양 미세환경을 조절하는 물질과의 병용 요법을 병행하는 실험이 뒤따랐다. 히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylase, HDAC) 억제제인 엔티노스타트(entinostat) 혹은 인터페론 유전자 자극제(Stimulator of interferon genes, STING) 작용제인 ADU-S100을 백신과 함께 투여하는 실험을 설계했다. 분석 결과, 이들 면역조절제를 병용 투여했을 때 백신 단독 투여군과 비교하여 암 조직 내부로의 면역세포 침윤이 유의미하게 증가했을 뿐만 아니라 종양 억제율도 함께 상승하는 양상이 관찰되었다.
의미와 전망
이번 연구는 이미 널리 형성되어 있는 다른 바이러스에 대한 면역 기억을 활용하여 암 백신의 효능을 개선하는 새로운 치료 공식을 제시했다는 점에서 의의가 크다. 단순포진바이러스와 같이 감염률이 높은 병원체의 면역 정보를 활용함으로써 면역력이 저하된 암 환자의 CD4+ T세포 도움을 효율적으로 이끌어낸 것이다. 이와 더불어 유비퀴틴을 활용한 항원 제시 촉진 기술은 암 백신의 항원 전달 효율을 극대화하는 범용적 도구로 활용될 가능성이 높다. 다만 이 치료법이 실제 임상 현장에 안착하기 위해서는 몇 가지 해결해야 할 과제가 존재한다. 동물 실험에서 입증된 면역 증강 효과가 인체에서도 동일하게 재현되는지 확인하는 추가 임상 시험이 선행될 예정이다. 환자마다 단순포진바이러스 기저 면역 수준이 다르다는 사실도 변수로 작용할 수 있으므로, 개인 맞춤형 효능 예측 지표 설정이 필요하다. 또한 엔티노스타트나 ADU-S100과 같은 면역조절제를 병용할 때 발생할 수 있는 독성 문제를 제어하고, 최적의 투여 경로와 용량을 설정하는 표준화 작업을 마쳐야 한다. 연구진은 이러한 병용 면역치료법의 한계를 점진적으로 극복해 나감으로써 향후 다양한 고위험군 HPV 관련 암종으로 치료 범위를 넓혀갈 수 있을 것으로 예상한다.
인유두종바이러스(Human papillomavirus, HPV) 관련 악성 종양은 전 세계적으로 중요한 보건 문제로 남아 있으며, 특히 이미 감염되었거나 예방 백신에 대한 접근성이 제한적인 사람들에게 문제가 된다. 고위험 HPV 유형의 E6 및 E7 온코겐은 매력적인 치료 표적이 되지만, 현재 백신 접근 방식은 임상 효능이 제한적이었다. 본 연구에서는 HPV16 E6/E7 mRNA 백신의 치료 활성을 향상시키기 위한 여러 전략을 조사했다. 기존의 항바이러스 면역 기억을 활용하기 위해, 우리는 전 세계 인구의 대부분이 감염되어 면역 기억을 가지고 있는 단순포진바이러스 1형(Herpes simplex virus type 1, HSV-1)의 당단백질 D(glycoprotein D, gD)에서 유래한 우세한 CD4+ T세포 에피토프를 치료용 백신에 도입했다. 또한 항원 분해 및 제시 속도를 높이기 위해 유비퀴틴(ubiquitin) 유전자를 태깅한 mRNA-UB-E6/E7 구조체를 엔지니어링했다. 이 결합체는 세포 내에서 E6 및 E7 항원이 프로테아좀으로 빠르게 이동하여 분해되도록 유도함으로써 수지상세포가 면역 세포에 항원을 효율적으로 제시할 수 있도록 돕는다. 항종양 효능, 항원 특이적 T세포 반응 및 종양 내 면역 세포 침윤은 백신 단독 투여 또는 종양 미세 환경을 재구성하는 것으로 알려진 히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylase, HDAC) 억제제인 엔티노스타트(entinostat) 또는 STING 작용제인 ADU-S100과 함께 투여하여 평가했다. 유비퀴틴과 HSV-1 gD CD4+ T세포 에피토프의 도입은 HPV 특이적 CD8+ T세포 반응을 크게 향상시키고 항종양 효능을 개선했다. 또한 엔티노스타트 또는 ADU-S100과의 병용 요법은 추가적인 치료 효과를 제공했다. 이러한 결과는 이종 HSV-1 gD 헬퍼 에피토프의 도입이 기존의 HSV-1 특이적 면역 기억을 활용하고 CD4+ T세포 도움을 증진함으로써 HPV E6/E7 표적 mRNA 백신의 효능을 향상시킬 수 있음을 보여준다. 유비퀴틴 매개 항원 제시 향상과 HDAC 억제 또는 STING 활성화를 통한 종양 미세 환경 조절과 함께 이러한 보완적인 효능 증진 전략은 치료 결과를 더욱 개선하고 HPV 관련 질환에 대한 병용 면역 요법 접근 방식의 개발을 지원할 수 있다.
이번 연구 결과는 자궁경부암뿐만 아니라 두경부암, 항문암 등 HPV 감염이 원인이 되는 다양한 난치성 종양 치료제 개발에 직접 적용할 수 있다. 특히 백신 유도 면역 반응이 낮아 치료 예후가 불량했던 말기암 환자에게 새로운 치료 경로를 열어줄 것으로 기대된다. 의료 현장에서는 환자의 단순포진바이러스 항체 보유 여부를 사전에 스크리닝한 뒤, 개인의 기저 면역에 맞춤화된 mRNA 백신과 면역 관문 치료제를 조합하여 투여하는 입체적 치료 시나리오가 현실화될 가능성을 제시한다. 제약 산업 측면에서도 신규 항원을 개발하는 번거로움 없이 유비퀴틴 태그와 이종 에피토프 플랫폼을 기존 mRNA 설계에 모듈식으로 신속하게 탑재함으로써 신약 후보물질 발굴 기간을 크게 단축하는 경제적 효과가 상당할 것으로 예상된다.