血友病・遺伝性血管性浮腫、非補充療法や遺伝子治療で予防と長期管理の選択肢広がる
血液凝固と血管性浮腫、それぞれ異なる調節異常
血友病と遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema、HAE）の治療は、出血や浮腫が起きてから対処する方法から、予防と長期管理へと発展してきた。国際学術誌Research and Practice in Thrombosis and Haemostasisに掲載された総説は、両疾患の治療の進歩を比較した文献である。新たな臨床試験の結果を報告した研究とは区別される。
両疾患はそれぞれ出血と急性浮腫という異なる症状を示すが、いずれもセリンプロテアーゼが関与する生物学的経路の調節異常に関連している。血友病A・Bでは、それぞれ凝固因子VIII・IXの欠乏または機能異常により、トロンビン産生が不十分になる。一方、C1インヒビター欠乏型HAEでは、カリクレイン活性とブラジキニン産生が増加し、血管透過性が高まって浮腫が生じる。すべてのHAEがC1インヒビター欠乏によって起こるわけではない。
初期の治療は、出血や浮腫発作の際に投与する血漿由来製剤に大きく依存していたが、それだけが治療法ではなかった。1970年代後半に開発されたデスモプレシンは軽症血友病Aに使用できたが、血友病Bには適用されない。
血漿由来製剤から遺伝子組換え製剤・非補充療法へ
遺伝子組換え技術の導入により、両疾患の補充療法では安全性と供給面が改善した。総説は、こうした進歩がとりわけ高所得国で進んだと説明している。血友病では作用時間の長い遺伝子組換え凝固因子も開発され、予防療法での静脈内投与の間隔を延ばせるようになった。
近年は、不足するタンパク質を直接補充しない非補充療法も加わり、予防の選択肢が広がっている。血友病A治療薬エミシズマブ（emicizumab）は、活性化凝固因子IXと凝固因子Xを結びつけ、活性化凝固因子VIIIの機能を模倣する二重特異性抗体である。総説によると、1–4週間ごとの皮下投与が可能だ。凝固リバランシング製剤は、体内の抗凝固タンパク質の働きを抑えてトロンビン産生を高める治療アプローチである。
HAEではカリクレイン・ブラジキニン経路を標的とするが、急性発作の治療と予防を区別する必要がある。ブラジキニンB2受容体拮抗薬イカチバントは急性発作時に用いる。一方、カリクレイン標的抗体ラナデルマブと経口カリクレイン阻害薬ベロトラルスタットは発作予防に使われる。経路を標的とする薬がすべて予防薬というわけではない。
遺伝子・RNA治療の可能性と残る課題
アデノ随伴ウイルス（adeno-associated virus、AAV）ベクターを用いた遺伝子治療は、血友病患者の体内で凝固因子の産生を促し、予防療法への依存を減らす方向に進んでいる。レンチウイルスを用いた造血幹細胞遺伝子治療も血友病Aで試みられた。ただし、とくに血友病Aでは、遺伝子発現の個人差、凝固因子VIII値の持続性、免疫反応やそれに伴う肝毒性が課題として残る。
HAEのアンチセンスオリゴヌクレオチド（antisense oligonucleotide、ASO）治療薬ドニダロルセンは、プレカリクレインのメッセンジャーRNAを標的として発作を減らす。過剰に活性化した酵素経路を抑える治療であり、疾患の原因となった遺伝的欠陥を修復するという意味ではない。
ゲノム編集やバイオマーカー・遺伝子型に基づく戦略は、今後の発展方向として示されている。総説は、HAEのカリクレイン遺伝子を標的とする編集治療が第II相試験で発作を減らしたと紹介しているが、これを治癒や生涯にわたる発作消失が確立したと解釈することはできない。個別化治療では、遺伝的特徴だけでなく、臨床状態や治療反応も考慮する方向にある。
出典：血友病と遺伝性血管性浮腫の治療の進歩を比較した総説全文。
血友病および遺伝性血管浮腫（HAE）は、セリンプロテアーゼベースの生物学的経路、すなわち血液凝固系とカリクレイン-キニン系の調節異常を特徴とする稀少な単遺伝子疾患です。臨床症状は（出血対血管浮腫）と大きく異なりますが、両疾患は近年、分子生物学とバイオテクノロジーの進展により平行した治療革命を経験しています。1970年代の初期管理は、両疾患とも血漿由来製品のエピソード的投与に依存していましたが、その後、組換え製品に置き換えられ、安全性と予防レジメンの実現可能性が向上しました。過去20年間で、血友病におけるエミシズマブや再バランス剤、HAEにおけるカリクレイン/ブラジキニン経路阻害剤といった非代替製品の開発により、臨床実践はエピソード的なイベント管理から予防へとシフトしました。さらに最近では、遺伝子およびRNAベースの治療が両疾患を根治的アプローチへと変革しています：血友病ではアデノ随伴ウイルスベクターを用いた遺伝子治療とレンチウイルス幹細胞アプローチ、HAEではアンチセンスオリゴヌクレオチドによるカリクレイン抑制が行われています。新興のゲノム編集手法やバイオマーカー・遺伝子型駆動の戦略は、治療をさらに改善し個別化することが期待されています。血友病やHAEといった希少疾患の治療経路は、機序的知見が急性イベントのエピソード的管理から長期的疾患制御への転換を可能にし、根治的介入の展望を提供することを示しています。
両疾患の治療の進歩は、不足するタンパク質を補う方法に加え、疾患経路を調節することで出血や浮腫を予防できることを示している。治療法を説明する際は、薬剤ごとの目的を区別する必要がある。たとえば血友病Aのエミシズマブによる予防療法、HAEのラナデルマブによる予防療法、イカチバントによる急性発作治療は、それぞれ異なる状況に対応する。遺伝子・RNA治療も同じ意味にまとめることはできない。血友病で凝固因子の産生を促すことと、HAEで過剰に活性化した経路を抑えることでは目標が異なり、長期的な効果と安全性を別々に評価する必要がある。この総説は治療選択肢を理解する枠組みを示すが、個々の患者の治療変更を支持したり、治癒を保証したりする根拠ではない。