背景

大腸癌（Colorectal Cancer, CRC）は世界中で発症率と死亡率が高く、代表的な悪性腫瘍と分類される。近年、若い層での発症率が急激に増加しているにもかかわらず、その具体的な原因は明らかにされていない。従来の研究は主に食習慣や遺伝的要因に注目していたため、早期発症患者の特徴を完全に説明するには限界があった。学界では代替として、腸内微生物が発癌過程に関与するという仮説に注目してきた。その中でも、特定の大腸菌が放出する毒素であるコリバクチン（Colibactin）がヒトのDNAに損傷を与えて突然変異を引き起こすことが明らかになった。しかし、実際に患者体内でコリバクチンによる遺伝子変異がどの程度頻繁に発生しているかは不明であった。また、その変異が腫瘍形成のどの段階に関与しているかもこれまで明確に解明されていなかった。特に東アジア患者群を対象にゲノムと糞便メタゲノムを統合的に結びつけて分析する研究は、今回の研究が初めてである。

核心的発見

東京大学医科学研究所のシバタ タツヒロ教授と大阪大学大学院医学系研究科のヤチダ シンイチ教授の共同研究チームは、日本人CRC患者200名の腫瘍組織と正常組織を比較するために、全ゲノムシーケンシング（Whole-Genome Sequencing, WGS）およびトランスクリプトームシーケンシング（Transcriptome Sequencing, RNA-seq）を活用した。同時に、患者の糞便サンプルから得たメタゲノムシーケンシング情報を組み合わせ、宿主ゲノムと微生物叢の相関関係を包括的に明らかにした。分析結果によると、全体のCRC患者群の44.8％にコリバクチンによる特徴的な突然変異シグネチャーであるSBS88およびID18が検出された。これはグローバル平均頻度である約19％と比較して2倍以上である。特に年齢層別の分析では、若い患者群の割合が圧倒的に高かった。40歳未満の早期発症CRC患者群では、コリバクチン変異が観察される割合がなんと70％に達した。50歳未満の患者が70歳以上の高齢患者と比較して、該当変異を示す確率が3.3倍以上高いことが明らかになった。遺伝子変異が起きた時期を数学的に追跡する進化モデリング分析は、さらに一段階進んだメカニズムを証明した。大腸癌発生の極初期段階で変異が起きるAPC遺伝子において、コリバクチン誘導性の損傷が患者の10歳未満の幼少期にすでに発生したと推定された。幼い頃の腸内細菌毒素による遺伝子傷跡が数十年にわたって蓄積され、やがて腫瘍へと発展したという理論である。このような変異はAPCだけでなく、BRAF、TP53などの主要ドライバー遺伝子全体でも広く確認された。

意義と展望

今回の研究は、腸内微生物の特定毒素が癌抑制遺伝子の変異を引き起こしてCRCを促進する具体的な経路を分子レベルで証明した。コリバクチンを早期発症CRCの強力な誘因として指摘することで、若い層の癌予防におけるパラダイムシフトのきっかけとなると期待される。ただし、癌を診断する時点では糞便内からコリバクチンを分泌する細菌が検出されないことが多い。これは癌診断後の大腸菌除去による治療効果を期待するのは困難であり、幼少期や思春期に先制的に予防措置を取るべきであることを意味する。今後は大規模コホート研究に基づき、コリバクチン分泌細菌への暴露時期と遺伝的脆弱性を示す人口集団を精密に判別する後続課題が残されている。