生存率向上から運動機能再建へ、脊髄性筋萎縮症の多標的治療時代
背景
脊髄性筋萎縮症（SMA）は運動神経細胞が消失し全身の筋肉が萎縮する希少遺伝病である。1891年に初めて報告されたこの疾患は長期間治療法がなかったが、1995年に原因遺伝子である生存運動ニューロン1（SMN1）が明らかになり治療の可能性が開かれた。科学者たちは類似した遺伝子であるSMN2のスプライシング過程を調節してタンパク質生産を増やす方法に注目した。
米国食品医薬品局（FDA）は2016年に抗センスオリゴヌクレオチド（ASO）薬であるニュシネルセン（nusinersen）を承認した。その後、2019年に遺伝子置換療法薬オナセムノゲン・アベパルボベック（onasemnogene abeparvovec）が認可を受け、2020年には経口用低分子化合物リスディプラム（risdiplam）が開発される流れとなった。3つの薬は新生児スクリーニングで早期に診断された患者の生存率と身体発達指標を改善した。
しかし、従来の治療法は深刻な盲点を残している。薬が投与されてもすでに退化した神経細胞や筋組織の損傷は戻せないため、遅くに診断された成人患者やすでに病気が進んでいる患者では治療効果が極めてわずかである。
核心的発見
最近の学界では、既存の3つの治療薬を精密に比較分析し、治療効率を最大化するバイオマーカーの導入を急いでいる。臨床研究の結果、ニュシネルセンは脊髄腔内注射で投与され中枢神経系に直接作用する一方、オナセムノゲン・アベパルボベックはアデノ関連ウイルス9（AAV9）ベクターを活用して一度の静脈注射で遺伝子を伝達する。リスディプラムは脳血関障壁を通過する経口薬として全身に作用する違いを示す。これらの個別薬の特性を基に、患者の年齢や症状進行度に応じて治療薬を切り替える基準が確立されつつある。
治療効果を定量的に評価するために神経フィラメント軽鎖（NfL）と複合筋活動電位（CMAP）分析が積極的に活用される。NfLは軸索損傷が起こると血液や脳脊髄液に放出されるタンパク質であり、数値が低くなるほど神経変性が抑制されていることを意味する。CMAPは電気刺激に誘導される筋肉反応を測定して運動神経の機能を評価する指標である。この2つのバイオマーカーを組み合わせることで患者の神経損傷程度をリアルタイムで把握し、最適な治療経路を設計する方法が提案された。
従来のSMNタンパク質増加方式の限界を克服する試みとして、さまざまな非SMN標的物質も開発された。神経細胞の生存と成長を妨げるタンパク質であるPTENを抑制したり、カルシウム濃度を調節して細胞内物質輸送を助けるプラスティン3（plastin 3）およびニュロカルシンデルタ（neurocalcin delta）の活性を制御する方法が代表的である。それに加えて、筋肉の成長を妨げるミオスタチンの活性を阻害して筋肉萎縮を防ぎ神経炎症を緩和する療法が多角的に研究されている。
意義と展望
単一標的治療の時代を経て、多標的および併用治療へのパラダイム転換はSMA治療の新たなマイルストーンとなる見込みである。従来薬でSMNタンパク質分泌を円滑に誘導する一方で、筋肉保護薬や神経保護薬を併用する方法は神経細胞のさらなる変性を防ぎ、筋肉機能を一部回復させる代替策として挙げられる。臨床現場ではすでに複雑な遺伝変異を持つ患者群を対象に非SMN治療薬を組み合わせたカスタマイズ型の精密医学研究が開始された。
しかし、複合治療法が臨床で広く使われるには解決すべき課題が多い。異なる作用機序を持つ薬を併用投与した際に発生する可能性のある潜在的な毒性や薬物相互作用の安全性情報がまだ十分ではない。高価な遺伝子治療薬と従来薬を併用した際の莫大な治療費用と医療保険財政負担も社会的調整が必要な領域である。
今後、次世代スプライシング調節薬と精密な遺伝子カッター技術が導入されれば、永久的な運動能力喪失を防ぐ根本的な治療に近づくと予想される。疾患発生前の段階から開始される新生児スクリーニングとバイオマーカーに基づく精密診断システムが結合することで、患者の生活の質を根本的に変える成果につながるか注目される。
脊髄性筋萎縮症（SMA）は、下位運動ニューロンの進行性変性によって筋弱さと萎縮を引き起こす、常染色体劣性遺伝性の神経筋疾患である。この疾患は生存運動ニューロン1（SMN1）遺伝子のホモ接合欠失または機能喪失変異によって引き起こされ、ほぼ同一のSMN2遺伝子が疾患重症度の重要な修飾因子として機能する。1891年の臨床的記述と1995年の原因遺伝子の同定以来、この分野では画期的な治療進展が見られている。米国食品医薬品局（FDA）は2016年にSMN2スプライシングを標的とした抗センスオリゴヌクレオチド薬ニュシネルセン（nusinersen）を承認し、これが初めての疾患修飾療法となった。その後、2019年に遺伝子置換療法薬オナセムノゲン・アベパルボベック（onasemnogene abeparvovec）が、2020年に経口投与可能な小分子スプライシング修飾薬リスディプラム（risdiplam）がそれぞれ承認された。これらのSMN標的療法は、特に新生児スクリーニングの普及により前臨床段階での投与が可能となり、生存率と運動機能の改善に大きく貢献した。しかし、多くの患者、特に後発型疾患を持つ患者や成人患者では効果が限定的であり、既存の治療法は確立された神経変性や筋病理を逆転させることはできない。本レビューでは、SMA研究と治療開発の歴史を追跡し、3つの承認済み治療薬を批判的に比較し、治療切り替え基準、遅延診断患者の管理、神経フィラメント軽鎖や複合筋活動電位などの新たなバイオマーカーの役割など、未解決の課題を論じる。さらに、PTEN、プラスティン3、ニュロカルシンデルタ、ミオスタチン、神経炎症を標的とした非SMN治療戦略を検討し、SMN修復と筋・神経保護薬を組み合わせた併用療法の妥当性を検証する。最後に、精密医学、次世代スプライシング調節薬、遺伝子編集技術を含む今後の方向性について論じる。
今回の研究は、医療現場で患者に合わせた複合治療戦略を立案する際の実質的な指針を提供する。医療従事者は患者の血液検査でNfL値を確認して神経細胞の微細な損傷を診断し、それに応じて従来のSMN標的薬の投与量をリアルタイムで調整するシナリオを設計するようになる。製薬業界の側面では、ミオスタチン阻害剤などの非SMN系候補物質を保有する企業と従来の遺伝子治療薬製造会社間の共同開発および併用臨床試験への投資が活性化される火種となると見られる。最終的に新生児スクリーニングとカスタマイズ型ゲノムスクリーニングの結合を引き起こし、診断直後に最適な薬物組み合わせを投与する精密遺伝医学の商用化を前進させると評価される。