Background

運動ニューロンの破壊と遺伝的原因

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、ルー・ゲーリッグ病としても知られ、運動ニューロンの選択的死を特徴とする致死性の神経変性疾患であり、麻痺を引き起こします。一部の患者では、スーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）遺伝子の変異が遺伝的原因として特定されています。変異したSOD1タンパク質が細胞内に蓄積し、神経毒性を引き起こします。

遺伝子サイレンシング療法の台頭と既存の技術的課題

これに対処するため、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）ベースの治療薬であるトフェルセンが開発され、市販されています。しかし、頻繁な投与スケジュールが患者にとって負担となっていました。薬効の持続期間が比較的短いため、高用量のクモ膜下注射を繰り返す必要がありました。遺伝子サイレンシング効果がより強い低分子干渉RNA（siRNA）は、高い親水性と血液脳関門により阻害され、脳脊髄液への送達が妨げられていました。

Key Findings

SCADプラットフォームと新規候補薬RAG-17の開発

中国のRactigen Therapeuticsの研究チームは7月15日、国際誌「Nature Medicine」において、siRNAの薬物送達を強化する治療候補薬「RAG-17」の初の第1相臨床試験結果を発表しました。この化合物は、siRNAを生体内でのタンパク質結合を誘導する短いアクセサリオリゴヌクレオチド（ACO）と組み合わせた「Smart Chemistry-Aided Delivery（SCAD）」プラットフォーム技術に基づいています。

動物モデルおよびヒト第1相臨床試験で示された有効性

送達性能は動物実験で実証されました。カニクイザルにおいて、RAG-17の単回クモ膜下投与により、薬物が脳および脊髄全体に均一に分布し、72日後には標的とするSOD1 mRNAの発現が最大91%減少しました。この結果は、疾患の後期マウスモデルでも観察されました。重症ALSマウスモデル（SOD1G93A）では、対照群と比較して生存期間が最大75.8%延長しました。初回のヒト臨床結果も良好でした。6人の患者を対象とした第1相臨床試験では、薬物に関連する重篤な有害事象は観察されませんでした。患者の脳脊髄液（CSF）中のSOD1タンパク質レベルは平均で最大69%減少し、神経損傷のバイオマーカーであるニューロフィラメント軽鎖（NfL）の濃度も最大81%減少し、顕著な治療効果が示されました。

Significance and Prospects

長期的な有効性と利便性の向上

RAG-17の結果は、持続的な治療効果を提供することにより、ALS患者の生活の質を大幅に向上させる有望なアプローチをもたらします。投与頻度の減少により、頻繁な侵襲的クモ膜下処置に伴う患者の身体的および心理的負担が軽減されます。拡張性も有望です。SCAD送達プラットフォームは、標的配列を置き換えるだけで、パーキンソン病やハンチントン病などの他の希少中枢神経系疾患の治療薬を送達するために広く拡張することができます。

残された課題と今後の臨床計画

対処すべき課題もあります。本試験はわずか6人の患者を対象とした小規模な第1相臨床試験であり、安全性とバイオマーカーの早期の変化のみを探索したものです。したがって、身体的障害の進行を遅らせるなどの究極の臨床的治療効果を確認するためには、より多くの患者を対象としたさらなる第2相および第3相臨床試験が必要です。長期的な神経毒性の可能性についてもモニタリングする必要があります。